Alendronsyre og risiko for angioødem
Fråga: Kvinne snart 80 år, har avaskulær nekrose i hoften. Det er ønskelig å behandle dette med alendronsyre. Kvinnen har imidlertid reagert med angioødem på flere agens (mat og/eller legemidler) uten at årsak er funnet. Kvinnen er bekymret for om alendronsyre kan gi allergisk reaksjon, spesielt angioødem. Lege ønsker informasjon om hva som er kjent om angioødem og andre allergiske reaksjoner assosiert med alendronsyre. Vil det utgjøre noen forskjell i risiko om man gir 10 mg daglig eller 70 mg én gang ukentlig?
Svar: Alendronsyre er det internasjonalt godkjente navnet på virkestoffet. Alendronat er imidlertid også i utstrakt bruk både i omtalen av virkestoffet og som godkjent navn på generiske preparater. Alendronat og alendronsyre er altså samme virkestoff.
Det er én publisert rapport på angioødem vurdert som mulig assosiert med alendronsyre (1). Denne inngår i en artikkel der bivirkninger av alendronsyre rapportert til den engelske bivirkningsdatabasen mellom 1995 og 1997 blir omtalt. En 72 år gammel kvinne utviklet angioødem én måned etter oppstart med alendronsyre. Hun hadde ikke hatt angioødem tidligere, og symptomene forsvant gradvis etter seponering.
I Verdens helseorganisasjons internasjonale database over spontanrapporterte bivirkninger er det per i dag 117 rapporter på angioødem assosiert med alendronsyre alene eller alendronsyre som et av flere mistenkte legemidler (2). De fleste av disse rapportene er ikke vurdert for årsakssammenheng, men det finnes rapporter fra Sverige, Australia, New Zealand, Sveits og Spania der alendronsyre er vurdert som sikker, sannsynlig eller mulig årsak til angioødem. Vi har sjekket åtte rapporter, og de omfatter både daglig og ukentlig dosering. Angioødem er i disse oppgitt å ha kommet kort tid etter oppstart (innen én måned) eller etter flere måneder. I noen tilfeller har pasienten også hatt utslett. WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at data ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet. Opplysningene kan ikke brukes for å dokumentere sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.
Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert urtikaria og angioødem regnes som sjeldne bivirkninger av alendronsyre (3). Det kan altså ikke utelukkes at alendronsyre i sjeldne tilfeller kan gi angioødem isolert eller som del av en hypersensitivitetsreaksjon der også andre symptomer som f.eks. utslett inngår. Også mer alvorlige hypersensitivtetsreaksjoner er sett. Fordi alendronsyre sitter lenge i kroppen, kan enkelte symptomer vedvare en stund etter seponering.
Om angioødem
Angioødem er en ødemdannelse i subkutant vev. Det karakteriseres ofte av en punktfri asymmetrisk hevelse som vanligvis ikke klør. Hyppigst forekommer hevelsen periorbitalt, perioralt, i tungen, i genitalområdet og i ekstremiteter. Faktorer som kan utløse angioødem er arvelig mangel på C1-esterasehemmer (hereditært angioødem, HAE), eller ervervet mangel på samme, ekstreme temperaturer, traume, matvaresensitivitet og legemidler som penicillin og NSAIDs, samt ACE-hemmere. Det er også nylig oppdaget at mutasjoner i Faktor XII-genet disponerer for HAE; det forekommer nesten utelukkende hos kvinner. HAE er karakterisert ved gjentatte angioødemer i forskjellige organer, oftest ødemer i hud, kraftige anfall av magesmerter og potensielt livstruende larynksødem. Noen får det trigget av utløsende faktorer som nevnt over, samt av traume, psykologisk stress, infeksjoner, menstruasjon, østrogen eller svangerskap. Av legemidler er ACE-hemmere best kjent. HAE debuterer vanligvis innenfor de tyve første leveårene (4). Vi vet lite om aktuelle pasients angioødem, inkludert om hun er testet for C1-esterasestatus, og og kan derfor ikke si om sli testing er indisert. Samtidig kløe og/eller utslett indikerer en mastcellemediert angioødem.
Om behandling av nekrose med alendronsyre
Pasienter som opplever nekrose i hofte har få behandlingsmuligheter utenom operasjon. Alendronsyre har i svært begrenset grad blitt studert som mulig middel for å forsinke resorpsjon av nekrotisk ben (5). Det er svæt begrenset med dokumentasjon på at dette har effekt og den sist publiserte studien som er den eneste prospektive, randomiserte dobbelt-blinde placebokontrollerte studien som er publisert, konkluderer med at alendronsyre ikke reduserte behovet for totalprotese i hofte, ikke forsinket sykdomsprogresjon og ikke bedret livskvaliteten (6). Dette er heller ikke godkjent indikasjon for bisfosfonater. Dersom det besluttes å starte behandling med alendronsyre hos denne pasienten, bør også tannstatus vurderes fordi bisfosfonater kan gi osteonekrose i kjeven. Dersom det er behov for omfattende tannbehandling, bør den foretas før oppstart (3).
Konklusjon
Alendronsyre kan i sjeldne tilfeller gi hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert isolert angioødem. Det kan derfor ikke utelukkes at aktuelle pasient vil oppleve det. Det er ikke kjent at risiko vil være forskjellig for daglig og ukentlig dose og det er farmakologisk heller ikke sannsynlig. Siden alendronsyre har begrenset effekt, hvis noen på den aktuelle tilstanden, bør risikovurdering foretas.
- Biswas PN, Wilton LV, Shakir SAW. Pharmacovigilance study of alendronate in England. Osteoporosis Int 2003; 14: 507-14.
- Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 11.07.2012.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fosamax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12.03.2012).
- Banerjee A. Hereditary angioedema: Classification, pathogenesis and diagnosis. Allergy Asthma Proc 2011; 32: 403-7.
- Jones LC. Osteonecrosis (avascular necrosis of bone). In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 07.08.2010).
- Chen CH, Chang JK, Lai KA et al. Alendronate in the prevention of collapse of the femoral head in nontraumatic osteonecrosis: a two-year multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2012; 64(5): 1572-8.