Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Mangelfull effekt av bupropion (Wellbutrin)



Fråga: En lege behandler en pasient for depresjon. Behandling med bupropion (Wellbutrin) 20mg har utilstrekkelig effekt. Kan bupropion kombineres med andre antidepressiva, er det ikke hensiktsmessig pga allerede multimodal virkning av Wellbutrin eller ikke tilrådelig av andre årsaker?

Sammanfattning: Det kan være fordeler ved å kombinere medisiner med ulike virkningsmekanismer, for eksempel;

En noradrenalin/ dopaminreopptaks -hemmer (bupropion) sammen med serotonerge legemidler (SSRI, SNRI eller mirtazapin). Viktige hensyn er fare for nedsatt krampeterskel, som kan forsterkes ved kombinasjoner, særlig hvis pasienten har risikofaktorer for kramper. Vi har ikke funnet spesifikke kontraindikasjoner mellom bupropion og mirtazapin, men varsler om potensiell økt risiko for krampeanfall.

Mirtazapin (antagonist av presynaptiske α2-autoreseptorer) kombinert med en reopptakshemmer som sertralin (SSRI) gir en synergistisk effekt ved at reopptakshemmeren øker synaptisk monoamin-nivå, mens α2-antagonisten opphever presynaptisk negativ feedback og dermed ytterligere øker frigjøringen av serotonin og noradrenalin. Dette gir bedre antidepressiv respons uten økt risiko for seponering eller alvorlige bivirkninger sammenlignet med monoterapi.

SSRI med høy sigma-1-reseptor-affinitet (fluvoxamin, fluoksetin) har dokumentert bedre effekt på anhedoni og kognitive symptomer ved depresjon enn SSRI med lav sigma-1-affinitet (paroksetin, citalopram), hovedsakelig via sigma-1-reseptor-mediert nevroplastisitet og dopaminmodulering

Retningslinjer fra ledende fagmiljøer anbefaler trinnvis behandling ved manglende respons, inkludert bytte til annet antidepressiva, doseøkning, augmentering (f.eks. med litium eller antipsykotika), eller kombinasjonsterapi med to antidepressiva med ulik virkningsmekanisme. Andre faktorer å vurdere ved bytte av antidepressiva inkluderer tidligere behandlingshistorikk, pasientens preferanser, kostnad og samtidige somatiske sykdommer. For eksempel bør pasienter med epilepsi unngå bupropion, og pasienter med overvekt bør unngå mirtazapin.

Svar: Behandlingsstrategier
Inkluderer tilleggsbehandling og/eller bytte av legemiddel. Alle behandlingsmodaliteter (farmakoterapi, psykoterapi eller nevromodulering) kan enten legges til (augmentering) eller erstattes med (bytte) den eksisterende behandlingen. Tilleggsbehandling er generelt foretrukket ved behandlingsresistent depresjon.

Preparatomtalen for bupropion (Wellbutrin)
Bupropion er en selektiv hemmer av neuronalt reopptak av katekolaminer (noradrenalin og dopamin) med minimal effekt på reopptak av indolaminer (serotonin) og inhiberer ikke monoaminoksidaser. Virkningsmekanismen for bupropion sin antidepressive effekt er ukjent. Det antas imidlertid at virkningen er mediert via noradrenerge og/eller dopaminerge mekanismer (1).

Reseptorvirkninger hos SSRI
Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI): citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin. Alle SSRI virker primært på serotonintransportøren (SERT), ikke direkte på serotoninreseptorene, men ved å hemme reopptaket av serotonin i synapsen. SERT er et membranprotein som transporterer serotonin fra synapsen tilbake inn i presynaptisk nevron, og er hovedmålet for SSRI. 5-HT₁A-autoreseptorer er G-protein-koblede reseptorer lokalisert presynaptisk på soma (cellekropp) og dendritter av serotonerge nevroner, hvor de regulerer nevronets fyringsfrekvens via negativ feedback. Hemming av SERT med SSRI øker synaptisk serotonin, men den umiddelbare effekten motvirkes av aktivering av 5-HT₁A-autoreseptorer i dorsal raphe, som gir negativ feedback og hemmer serotonerg nevronaktivitet. Dette bidrar til den forsinkede kliniske effekten av SSRI. Ved kronisk behandling desensitiviseres 5-HT₁A-autoreseptorene, slik at den hemmende effekten svekkes og serotonerg nevrotransmisjon øker, noe som korrelerer med bedring av depressive og angstrelaterte symptomer (2). Hemmming av serotonintransportøren (SERT) fører altså til desensitivisering av 5-hydroksytryptamin 1A (5-HT₁A) autoreseptorer og økt serotonerg nevrotransmisjon over tid (3,4). Økt serotonin i synapsen påvirker så flere typer 5HT-reseptorer indirekte over tid. Dette gir høyere serotoninkonsentrasjon i synapsespalten og dermed økt stimulering av postsynaptiske serotoninreseptorer 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 osv. 5-HT₂A/2C-reseptorer er også relevante; blokkering av disse kan forsterke antidepressiv effekt og redusere bivirkninger som seksuell dysfunksjon og søvnforstyrrelser. Paroksetin og sertralin har noe affinitet for 5-HT₂C, mens fluoksetin har en viss antagonistisk effekt på 5-HT₂C (5). Fluvoksamin har høyest affinitet for sigma-1-reseptorer, etterfulgt av sertralin, fluoksetin, escitalopram og citalopram, mens paroksetin har minimal affinitet (6).

Aktivering av sigma-1-reseptorer kan bidra til økt nevroplastisitet og modulere dopaminfrigjøring i prefrontal cortex, noe som kan gi en additiv antidepressiv effekt, særlig mot anhedoni (7). Fluvoksamin og fluoksetin har dokumentert anti-anhedonisk effekt via kombinasjon av 5-HT- og sigma-1-reseptoraktivering, mens paroksetin og duloksetin, med lav sigma-1-affinitet, ikke har denne effekten(8,9). Vi ser altså at ved valg av SSRI kan det være fordelaktig å tilpasse valg av legemiddel til pasientens symptombilde. For eksempel kan fluvoksamin være gunstig ved depresjon med uttalt anhedoni eller psykotiske trekk, grunnet sigma-1-agonisme. Sertralin har i tillegg svak dopaminreopptakshemming, som kan gi økt energi og motivasjon. Direkte modulering av 5-HT₁A-autoreseptorer (f.eks. med buspiron som er FDA-godkjent for depresjon i USA) kan gi raskere klinisk respons ved å redusere autoreseptorens negative feedback (10).

Studier viser at høy tetthet eller funksjon av 5-HT₁A-autoreseptorer er assosiert med dårligere antidepressiv respons, mens desensitivisering eller antagonisme gir bedre effekt (11). Postsynaptiske 5-HT₁A-reseptorer i corticolimbiske områder er viktige for den terapeutiske effekten, mens presynaptiske autoreseptorer motvirker denne.

Kombinasjonspreparater som både hemmer serotonintransportøren (SERT) og modulerer 5-HT₁A-autoreseptorer, som vilazodon (FDA-godkjent for depresjon i USA) og gepirone (FDA-godkjent for depresjon i USA), har vist lovende resultater sammenlignet med tradisjonelle SSRI ved behandling av depresjon og angstlidelser. Vilazodon og gepirone er ikke godkjent for bruk i Norge per november 2025, verken for depresjon eller angstlidelser. Begge legemidler er godkjent av FDA i USA for behandling av major depressive disorder (MDD) hos voksne, men de er ikke tilgjengelige på det norske markedet og inngår ikke i norske eller europeiske retningslinjer for behandling av depresjon eller angstlidelser. Vilazodon og gepirone har en annen virkningsmekanisme enn tradisjonelle SSRI, ved at de både hemmer SERT og modulerer 5-HT₁A-reseptorer, og har vist effekt i randomiserte studier på depresjon og angst i USA (12). Vilazodon og gepiron har antidepressiv effekt på linje med SSRI, men gir mindre seksuell dysfunksjon og vektøkning. Gepiron har en særlig gunstig profil for seksuell tolerabilitet. Vilazodon kan gi raskere respons og bedre effekt på angst, men har hovedsakelig gastrointestinale bivirkninger (13, 14).

Erstatte noradrenalin og dopaminreopptakshemmeren (NDRI) som Bupropion med, eller kombinere med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI`er) som f.eks Sertralin eller serotonin noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) som Reboksetin Utilstrekkelig respons på bupropion eller SSRI/SNRI-monoterapi er vanlig, med residualsymptomer og bivirkninger som seksuell dysfunksjon hos opptil 40 % av pasientene. Studien «Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression A Systematic Review and Meta-analysis» viste at kombinasjonsbehandling var statistisk signifikant assosiert med bedre behandlingsresultater sammenlignet med monoterapi (SMD = 0,31; 95 % KI, 0,19–0,44). Å kombinere en reopptakshemmer med en antagonist av presynaptiske α2-autoreseptorer var bedre enn andre kombinasjoner (SMD = 0,37; 95 % KI, 0,19–0,55). Kombinasjoner med bupropion var ikke bedre enn monoterapi (SMD = 0,10; 95 % KI, −0,07 til 0,27). Antall dropouts og dropouts på grunn av bivirkninger var ikke forskjellig mellom behandlingene (15,).

Vi har ikke godkjente legemidler i Norge som vilazodon og gepiron som har den kombinerte effekten som hemmer på SERT og modulerer 5-HT₁A-reseptorer. Ifølge studien ovenfor er kombinasjonsterapi der en reopptakshemmer kombineres med en antagonist av presynaptiske α2-autoreseptorer klinisk overlegen andre kombinasjoner ved behandling av akutt depresjon. For øvrig er reseptorblokkerene mirtazapin og mianserin antagonister av presynaptiske α2-autoreseptorer. Mirtazapin (antagonist av presynaptiske α2-autoreseptorer) kombinert med en reopptakshemmer som sertralin (SSRI), venlafaksin (SNRI), eller nortriptylin (TCA) kan brukes i slike kombinasjoner (16). Disse kombinasjonene gir en synergistisk effekt ved at reopptakshemmeren øker synaptisk monoamin-nivå, mens α2-antagonisten opphever presynaptisk negativ feedback og dermed ytterligere øker frigjøringen av serotonin og noradrenalin. Dette gir bedre antidepressiv respons uten økt risiko for seponering eller alvorlige bivirkninger sammenlignet med monoterapi. Mirtazapin + sertralin eller mirtazapin + venlafaksin er dokumentert effektive kombinasjoner. Kombinasjoner med bupropion gir ikke tilsvarende overlegen effekt, men kombinasjon med bupropion og f.eks sertralin har mindre bivirkninger med seksuell dysfunksjon. Nytten av å forsterke behandlingen med et annet antidepressiva kan avhenge av hvilket spesifikt legemiddel som legges til(17).

Kombinasjon av bupropion med SSRI eller SNRI har vært mye brukt for å øke antidepressiv effekt og redusere SSRI-indusert seksuell dysfunksjon. Forfatterne av studien «Use of bupropion in combination with serotonin reuptake inhibitors» angir at kontrollerte og åpne studier støtter effekten av bupropion i å reversere antidepressiva-assosiert seksuell dysfunksjon, mens åpne studier antyder at kombinasjonsbehandling med bupropion og en SSRI eller SNRI er effektiv for behandling av MDD (major depressive disorder) hos pasienter som ikke har respondert på SSRI, SNRI eller bupropion alene. Tilgjengelige data tyder på at, selv om det ikke er en godkjent indikasjon, er kombinasjonen av bupropion og enten en SSRI eller en SNRI generelt godt tolerert, kan øke antidepressiv respons og redusere SSRI- eller SNRI-assosierte seksuelle bivirkninger (18). Sikkerhetsprofilen ved kombinasjon er generelt god, men det må tas hensyn til farmakokinetiske interaksjoner, særlig via CYP2D6. Bupropion er en moderat CYP2D6-hemmer og kan øke plasmanivået av SSRI som paroksetin, fluoksetin og sertralin, samt SNRI som venlafaksin. Dosejustering av SSRI/SNRI kan være nødvendig, spesielt ved kombinasjon med paroksetin og fluoksetin, som har smalt terapeutisk vindu og høy interaksjonsrisiko (19). Risiko for serotonergt syndrom er relevant ved kombinasjon av serotonerge legemidler. Blant SSRI er sertralin det mest aktuelle å kombinere med bupropion, grunnet lavere risiko for farmakokinetiske interaksjoner og god dokumentasjon på effekt og tolerabilitet (17,18). Kombinasjon med sertralin har vist god effekt i kliniske serier, også ved behandlingsresistent depresjon (20).

UpToDate
I UpToDate artikkelen «Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults» anbefaler forfatterne et 2.generasjons antipsykotika. Antipsykotika av andre generasjon har den mest solide dokumentasjonen i denne sammenhengen og ser generelt ut til å gi en bedre balanse mellom effekt og toleranse enn andre førstelinje-tilleggsbehandlinger, inkludert litium og skjoldkjertelhormon, selv om disse er rimelige alternativer. I tillegg har randomiserte studier vist at tilleggsbehandling med 2.generasjons antipsykotika, inkludert aripiprazol, brekspiprazol og quetiapin, kan hjelpe ved alvorlig depresjon som viser høye nivåer av angst-symptomer.

Sammenlignet med bytte av antidepressiva har åpne studier vist at tilleggsbehandling med antipsykotika av andre generasjon (vanligvis aripiprazol) øker remisjon på kort sikt sammenlignet med å bytte antidepressiva. For eksempel, i en 12-ukers studie med 1016 pasienter, var remisjon noe høyere hos pasienter som fikk augmentering av det nåværende antidepressivet med aripiprazol, sammenlignet med dem som byttet til bupropion monoterapi (29 mot 22 prosent av pasientene, relativ risiko 1,3; 95 % KI 1,1–1,6). Imidlertid forårsaket tilleggsbehandling med aripiprazol mer vektøkning, akatisi, somnolens og unormale verdier på flere laboratorietester. To andre, mindre studier antydet også fordeler ved augmentering med aripiprazol sammenlignet med å bytte til et annet antidepressiva. Få studier har sammenlignet tilleggsbehandlinger direkte. I en nettverksmeta-analyse virket respons eller remisjon mer sannsynlig med aripiprazol og quetiapin enn med andre midler. Dette var imidlertid i stor grad basert på indirekte sammenligninger. To studier fant en tilsvarende fordel for tilleggsbehandling med aripiprazol sammenlignet med tilleggsbehandling med bupropion eller tilleggsbehandling med TMS. Å legge til et annet antidepressiva kan innebære færre laboratorieprøver ved oppstart og mindre oppfølging enn å legge til et antipsykotikum, litium eller trijodtyronin. I tillegg kan tilleggsbehandling med et annet antidepressiva gi færre bivirkninger sammenlignet med andre legemidler som ofte brukes til augmentering, slik som antipsykotika av andre generasjon og litium. Meta-analyser av randomiserte studier har funnet at seponering av behandling på grunn av bivirkninger var lik ved kombinasjon av antidepressiva og ved monoterapi. Visse kombinasjoner av antidepressiva bør unngås. For eksempel kan kombinasjon av en monoaminoksidasehemmer (MAOI) med en selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI), en serotonin-noradrenalinreopptakshemmer (SNRI), en serotoninmodulator, et atypisk antidepressivum eller et trisyklisk antidepressiva føre til serotoninsyndrom eller hypertensiv krise.

Randomiserte studier indikerer at kombinasjon av en monoaminreopptakshemmer (SSRI, SNRI eller trisyklisk antidepressiva) med en presynaptisk alfa2-autoreseptorantagonist (mianserin, mirtazapin eller trazodon) kan gi bedre behandlingsresultater sammenlignet med antidepressiv monoterapi (Dette samsvarer med hva vi har avsnitt ovenfor i vurderingen). Ved bytte av antidepressesiva anbefaler forfatterne følgende for pasienter med behandlingsresistent depresjon som bytter antidepressiva, SNRI-et venlafaksin med depotformulering fordi det er godt dokumentert. Andre SNRI-er er imidlertid rimelige alternativer. En samlet analyse av tre randomiserte studier (n = 3375) fant at remisjon forekom hos flere pasienter som byttet til venlafaksin enn hos dem som byttet til en annen SSRI (54 mot 45 prosent) [164]. I tillegg var seponering av behandling på grunn av bivirkninger sammenlignbar mellom de to gruppene. Forfatterne understreker betydningen av ikke-farmakologiske tiltak(21).

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale.Wellbutrin. https://www.legemiddelsok.no/.
  2. Smith A.Harmer C et al. The Serotonin 1A (5-HT1A) Receptor as a Pharmacological Target in Depression. CNS Drugs. 2023 Jul;37(7):571-585.
  3. Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects. Pharmacol Ther. 2013 Jan;137(1):119-31.
  4. Stahl S. Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):215-35.
  5. Goodnick P. Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders--I. Basic pharmacology. J Psychopharmacol. 1998;12(3 Suppl B):S5-20.
  6. Albayrak Y.Hashimoto K. Sigma-1 Receptor Agonists and Their Clinical Implications in Neuropsychiatric Disorders. Adv Exp Med Biol. 2017:964:153-161.
  7. Xiao N. Yin L et al. The sigma-1 receptor: a mechanistically-informed therapeutic target for antidepressants. Expert Opin Ther Targets. 2025 Jun;29(6):345-359.
  8. Hasebe S. Ago Y et al. Anti-anhedonic effect of selective serotonin reuptake inhibitors with affinity for sigma-1 receptors in picrotoxin-treated mice. Br J Pharmacol. 2017 Feb;174(4):314-327.
  9. Carrasco j. Sandner C. Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview. Int J Clin Pract. 2005 Dec;59(12):1428-34.
  10. Buspiron. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations | Orange Book | FDA.
  11. Smith A.Harmer C ert al. The Serotonin 1A (5-HT1A) Receptor as a Pharmacological Target in Depression. CNS Drugs. 2023 Jul;37(7):571-585.
  12. Chauhan M.Parry R et al. Vilazodone for Major Depression in Adults: Pharmacological Profile and an Updated Review for Clinical Practice. Neuropsychiatr Dis Treat. 2022 Jun 14:18:1175-1193.
  13. Laughren T. Gobburu J et al. Vilazodone: clinical basis for the US Food and Drug Administration's approval of a new antidepressant. J Clin Psychiatry. 2011 Sep;72(9):1166-73.
  14. Lorenz T. Johnson M et al. Effects of Gepirone-ER on Sexual Function in Patients With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry. 2024 Oct 21;85(4).
  15. Henssler J. Alexander D et al. Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022 Apr 1;79(4):300-312.
  16. Henssler J. Alexander D et al. Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022 Apr 1;79(4):300-312.
  17. Lam R.Kennedy S et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry. 2024 Sep;69(9):641-687.
  18. Zisook S. Rush A et al. Use of bupropion in combination with serotonin reuptake inhibitors. Biol Psychiatry. 2006 Feb 1;59(3):203-10.
  19. Bupropion.Paroksetin.Fluoksetin.Sertralin. Vanlafaksin.Drug Interactions - UpToDate
  20. Part L.Zarate C. Depression in the Primary Care Setting. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):559-568.
  21. Thase M.Connolly R et al.Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults.Topic 14685 Version 67.0. In: UpToDate.https://www.helsebiblioteket.no/.