Frågedatum: 2026-01-12

RELIS database 2026; id.nr. 18923, RELIS Sør-Øst

Menopausal hormonterapi (MHT) ved homozygot Leidenmutasjon

Fråga: Kvinne i 50-årene har homozygot Faktor V Leidenmutasjon 52 år har Leiden mutasjon. Hun har behov for menopausal hormonterapi og ønskes startet på transdermal østradiol og mikronisert progesteron. Lege spør om RELIS har kommentarer i forhold til hennes økte risiko for tromboembolisme.

Svar: KONKLUSJON Personer med homozygot faktor V Leiden har betydelig (10-80 ganger) økt baseline-risiko for venøs tromboembolisme (VTE).

For kvinner med homozygot FVL bør menopausal hormonterapi (med transdermal østradiol og mikronisert progesteron) kun vurderes etter en svært nøye nytte-risikovurdering. Observasjonsstudier antyder at transdermal østradiol, i kombinasjon med mikronisert progesteron hos friske kvinner, ikke gir ytterligere økt VTE-risiko, mens randomiserte kontrollerte studier som bekrefter sikkerhet av MTH til kvinner med trombofilier mangler.

Vi tenker også det er av betydning om den aktuelle pasienten har gjennomgått tidligere VTE, dette har vi ikke opplysninger om.

RELIS har tidligere vurdert at kvinner med heterozygot Leidenmutasjon (som har lavere underliggende risiko enn homozygote), men uten VTE i anamnesen, kan få transdermal MHT etter nøye individuell nytte-risikovurdering.

Vi kjenner ikke til om den aktuelle kvinnen har hatt en tidligere tromboembolisk hendelse. For kvinner med økt risiko for VTE og som tidligere har hatt en blodpropp er norske og internasjonale kilder noe sprikende i sine anbefalinger, men vi påpeker at norske retningslinjer fraråder menopausal hormonterapi (MHT) til denne gruppen.

Enkelte internasjonale kilder åpner opp for at kvinner med økt risiko og tidligere VTE i visse tilfeller, og etter nøye vurdering, kan behandles med lav dose transdermal østradiol og mikronisert progesteron. Enkelte kilder anbefaler at behandler konfererer hematolog, og sammen med hematolog vurderer eventuelt tillegg av antikoagulantia. Vi anbefaler referanse 13 (Morris et al.) for videre lesning.

BAKGRUNN
Faktor V Leiden-mutasjon gir genetisk økt aktivert protein C-resistens Faktor Va er en prokoagulerende koagulasjonsfaktor som forsterker produksjonen av trombin, som er det viktigste enzymet som omdanner fibrinogen til fibrin. Økt dannelse av fibrin fører til dannelse av blodpropp. Faktor V/Va kodes av F5-genet på kromosom 1, og Faktor V Leiden (FVL) er en punktmutasjon i dette genet. Mutasjonen eliminerer et kløyvingssted i faktor Va og dette gjør aktivert FVL relativt motstandsdyktig mot inaktivering av aktivert protein C. Vi får altså en genetisk aktivert protein C (APC) -resistens. FVL er den viktigste årsaken til arvelig APC-resistens. APC-resistens gir økt risiko for venøs trombose (1,2).

Den viktigste manifestasjonen av homozygot og heterozygot FVL er venøs tromboembolisme (VTE). Bare en liten andel av heterozygote FVL vil utvikle VTE i løpet av livet (omtrentlig risiko 5–10 prosent, eller opptil 20 prosent i trombofile familier) mens risikoen er høyere ved homozygoti for FVL (1). En kilde anslår at individer med homozygot Leidenmutasjon har omkring 9 til 80 ganger økt risiko for venøs tromboembolisme (3).

Peroral MHT er assosiert med økt APC-resistens
Det er kjent at prevensjonsmidler og perorale MHT-preparater gir økt risiko for venøs tromboembolisme, og denne økte risikoen har blitt assosiert med at preparatene gir økt APC-resistens (1,2). For friske kvinner synes det som at MHT i form av transdermal østrogen ikke gir økt risiko for VTE (4).

Menopausal hormonterapi til pasient med homozygot Faktor V Leiden-mutasjon
Hva sier Norsk gynekologisk forenings veileder i gynekologi? Norsk gynekologisk veileder er tydelig på at transdermal MHT, i motsetning til peroral, ikke øker risikoen for blodpropp hos friske kvinner. Transdermalt østrogen anbefales derfor ved økt risiko for venøs tromboembolisme, som for eksempel ved røyking, høy BMI eller ved arvelig trombofili.

MHT frarådes samtidig til kvinner med VTE i anamnesen og samtidig økt risiko for DVT. Veilederen sier videre at kvinner med tidligere VTE, men uten økt undeliggende risiko, kan foreskrives transdermalt østrogen, eventuelt i kombinasjon med mikronisert progesteron. Veilederen omtaler ikke kvinner med Faktor V Leiden-mutasjon spesifikt. Veilederen omtaler heller ikke bruk av MHT til kvinner med trombofilier og som bruker antikoagulantia (5).

Hva sier internasjonale kilder?
Svensk förening för obstetrik och gynekologi (SFOG) SFOG sine råd fra 2019 ble oppdatert i 2025. Forfatterne skriver at “transdermal östrogenbehandling kan övervägas efter individuell bedömning hos kvinnor med tidligare VTE eller kända riskfaktorer för dessa tillstånd (till ex kända trombofila sjukdomar såsom brist på protein C, protein S eller antitrombin)” (6). Svenske råd åpner altså for å forskrive transdermalt østrogen til kvinner med trombofili, men nevner ikke Faktor V Leiden direkte.

I bakgrunnsdokumentet for SFOG-rådene er det et eget avsnitt for kvinner med tidligere VTE. Her skriver forfatterne følgende:

“Anamnes på venös tromboembolism
Kvinnor med anamnes på djup venös tromboembolism (VTE) kan efter individuell bedömning av ytterligare riskfaktorer för VTE förskrivas transdermalt östrogen i lägsta effektiva dos (helst i kombination med mikroniserat progesteron eller en av de minst trombogena gestagenerna). Individuell riskbedömning och information till patienten om risker är av stor vikt” (7).

Svenske Läkemedelsverket
Det svenske Läkemedelsverket utga egne behandlingsråd i 2022. Her skriver de følgende om MHT til kvinner med økt risiko for VTE: “Riskfaktorer för venös tromboembolism inkluderar förstagradssläkting med VTE, känd trombofili som protein C-, protein S-, och antitrombinbrist eller faktor V-Leiden mutation samt BMI > 30 kg/m2. Kvinnor med kända riskfaktorer för VTE bör förskrivas transdermalt östrogen enligt internationella guidelines” (8).

British Menopause Society
British Menopause Society sine anbefalinger fra 2020 sier at “In the presence of known risk factors for VTE, including personal history of VTE or family history of VTE, the combination of transdermal estrogen and micronised progesterone offers a safer option that is unlikely to significantly increase VTE risk above the individuals intrinsic risk. Discussion with a haematologist should be considered in postmenopausal women at particularly high risk” (15).

NICE Guidelines
Britiske National Institute for Health and Care Excellence (NICE) skriver i sin guideline om MHT til kvinner med høy risiko for VTE: “Consider transdermal rather than oral HRT for people with menopause-associated symptoms who are at increased risk of venous thromboembolism” og “Consider referring people with menopause-associated symptoms who are at high risk of VTE (for example, those with a strong family history of VTE or a hereditary thrombophilia) to a haematologist for assessment before considering HRT” (9).

European society of endocrinology clinical practice guideline
Denne retningslinjen ble oppdatert i 2025. Retningslinjen har et avsnitt om MHT til kvinner med økt risiko og/eller en tidligere hendelse med VTE. Forfatterne skriver at de anbefaler at dersom MHT er indisert hos en kvinne med tidligere VTE bør transdermalt østrogen i lav dose brukes etter en individuell risiko–nytte-vurdering. Dette begrunnes med at observasjonsstudier, samt enkelte randomiserte kontrollerte studier (RCT), tyder på at transdermalt østrogen ikke er assosiert med økt risiko for VTE utover kvinnens underliggende risiko. I tillegg kan typen gestagen som brukes for endometriebeskyttelse også påvirke VTE-risikoen. Mikronisert progesteron synes å ikke gi økt risiko. Forfatterne skriver videre at beslutninger om bruk av MHT hos en kvinne som har hatt VTE er komplekse og må ta hensyn til risikoen for residiverende VTE. Risikoen for residiv påvirkes av en rekke faktorer, inkludert tilstedeværelse av trombofili, om VTE-episoden var provosert eller uprovosert, samt livsstilsfaktorer (10).

Transdermal østradiol og mikronisert progesteron
Flere kilder angir som sagt at det i observasjonsstudier er sett en lavere tromboembolisk risiko ved bruk av transdermalt østrogen, sammenlignet med orale østrogentilskudd hos friske kvinner. For kvinner med en protrombotisk mutasjon viste en liten observasjonsstudie fra 2005 at transdermal østrogen ikke ga ytterligere risiko for VTE enn den underliggende økte risikoen (11).

En systematisk oversikt konkluderer med at “Based on the best available evidence, transdermal estrogen combined with micronized progesterone appears to be the safest option with respect to VTE risk among postmenopausal women requiring HT (12).

MHT til kvinner med historie med trombose eller trombofili
En britisk metaanalyse av observasjonsstudier fra 2023 så på MHT til kvinner med historie med trombose eller trombofili. Forfatterne påpeker at selv om det finnes evidens for at transdermal østradiol ikke øker VTE-risikoen hos friske kvinner, er data for kvinner med tidligere trombose begrenset. Ekstrapolering av resultater fra en gruppe til en annen bør gjøres med forsiktighet. Forfatterne konkluderer med at en tidligere historie med VTE ikke er en absolutt kontraindikasjon for hormonterapi, men at alternative behandlinger bør tilbys/vurderes, samt at behandler, sammen med hematolog, kan vurdere antikoagulasjonsbehandling hos kvinner med høy risiko for ny trombose (13).

Antikoagulasjon
Det oppgis ikke om den aktuelle pasienten bruker antikoagulasjon. Litteraturen påpeker at samtidig bruk av antikoagulasjon kan være nødvendig i enkeltsaker med høy risiko, men denne avgjørelsen bør tas i samarbeid med en hematolog. RELIS har tidligere skrevet en sak som evt. kan leses (14)

Den aktuelle kvinnen
Det er ikke opplyst om vedkommende har gjennomgått tromboembolisk sykdom fra tidligere. Den aktuelle kvinnen har betydelig økt risiko for tromboembolisme pga homozygot FVL. Vi anbefaler at det gjøres en grundig utredning av hennes risiko for en tromboembolisk hendelse, og eventuelt konsultere pasientens hematolog.

Basert på den norske gynekologiske veilederen frarådes behandling med hormoner til kvinner med både økt riskiko for VTE og VTE i anamnesen.

Andre kilder, blant annet svenkse råd og en britisk retningslinje (15), åpner opp for at transdermal østradiol + mikronisert progesteron kan brukes hos kvinner med økt risiko og/eller tidligere tromboembolisme. En eventuell behandling med hormoner til den aktuelle kvinnen må være basert på en grundig vurdering av nytten versus risikoen, samt at kvinnen må gis god informasjon og veiledning om risikoen. Lavest mulige dose og kortest mulig behandlingstid er ønskelig.

Alternativ behandling
Alternative medikamentelle behandlingsformer, slik som SSRI/SNRI, fezolinetant og gabapentin kan eventuelt vurderes. Mer om alternative behandlingsformer kan leses i Norsk Gynekologisk Forenings veileder på www.metodebok.no (5).

1. Middeldorp S. Factor V Leiden and activated protein C resistance. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no (Sist oppdatert: 23. April 2025).
2. Castoldi E, Rosing J. APC resistance: biological basis and acquired influences. J Thromb Haemost. 2010 Mar;8(3):445-53.
3. Pastori D, Menichelli D et al. Factor V Leiden Thrombophilia. 1999 May 14 Updated 2024 May 16. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® Internet. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1368/
4. Martin KA, Rosenson RS. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no (Sist oppdatert: 28. April 2023).
5. Norsk gynekologisk forening (NGF). Overgangsalder (menopause). Risiko og langtidseffekter ved MHT – utfyllende informasjon. I: www.metodebok.no. (Sist oppdatert: 16. Juli 2024).
6. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG). SFOG-råd for menopausal hormonbehandling 2019. Uppdaterad version 2025. https://www.sfog.se/kunskap/endokrinologi/
7. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG). SFOG-råd for menopausal hormonbehandling 2019. Bakgrundsdokument. Uppdaterad version 2025. https://www.sfog.se/kunskap/endokrinologi/
8. Läkemedelsverket. Läkemedel vid klimakteriesymtom, menopausal hormonbehandling (MHT) – behandlings‌‌­rekommendation. Bakgrundsdokumentation. https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/sok-behandlingsrekommendationer/lakemedel-vid-klimakteriesymtom-menopausal-hormonbehandling-mht--behandlingsrekommendation#hmainbody1 (Utgitt: 11. pril 2022).
9. NICE Guideline. NG23. Menopause: identification and management. https://www.nice.org.uk/guidance/ng23 (Publisert 2015, sist oppdatert 7. november 2024).
10. Lumsden MA, Dekkers OM et al. European society of endocrinology clinical practice guideline for evaluation and management of menopause and the perimenopause. Eur J Endocrinol. 2025 Sep 30;193(4):G49-G81.
11. Straczek C, Oger E et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation. 2005 Nov 29;112(22):3495-500.
12. Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric. 2018 Aug;21(4):341-345.
13. Morris G, Talaulikar V. Hormone replacement therapy in women with history of thrombosis or a thrombophilia. Post Reprod Health. 2023 Mar;29(1):33-41.
14. RELIS database 2024; spm.nr. 7806, RELIS Nord-Norge.
15. Hamoda H, Panay N et al. The British menopause society & womens health concern 2020 recommendations on hormone replacement therapy in menopausal women. Post Reprod Health 2020; 26(4): 181-209.