Interaksjon mellom PEP behandling, naturmidler og øvrig medikasjon

Fråga: En kunde på apotek skal starte på en måneds PEP (posteksposisjonell profylakse) behandling med Kaletra (lopinavir og ritonavir) og Truvada (emcitrabin og tenofovir). Kunden bruker fra før Wellbutrin (bupropion), og kosttilskuddene Q10 (koenzyme Q10) og Prostata rejuvenation blend (shatavari root, boerhavia root, orchid tree bark, tribulus fruit, three-leaf caper bark, guggul gum, holy basil leaf, sensitive plant). Finnes det noe dokumentasjon for interaksjoner mellom de nevnte legemidlene og kosttilskuddene? Farmasøyten som spør oppgir å ha funnet at lopinavir kan gi redusert konsentrasjon av bupropion.

Svar: Truvada (emcitrabin og tenofovir) og Kaletra (lopinavir og ritonavir) er førstevalg ved behandling i forbindelse med PEP, og har som indikasjon signifikant risiko for hivsmitte (1).

Interaksjoner mellom PEP og kundens andre legemidler:
In vitro studier indikerer at bupropion metaboliseres til den aktive hovedmetabolitten hydroksibupropion hovedsakelig via CYP2B6 (2).

Bupropion interagerer med Kaletra, og konsentrasjonen av bupropion og den aktive metabolitten hydroksybupropion reduseres. AUC og Cmax kan reduseres med tilnærmet 50%. Lopinavir metaboliseres nesten utelukkende via CYP3A4. Det er ikke oppgitt at lopinavir påvirker cytokrom P450 enzymer. Ritonavir hemmer metabolismen av lopinavir ved å hemme CYP3A4, og øker dermed plasmanivået av lopinavir (3). En velrenommert interaksjonsdatabase oppgir at det foreligger flere studier hvor ritonavir reduserer nivået av bupropion. Interaksjonen skyldes antageligvis ritonavir sin induserende effekt på CYP2B6 (4). En annen interaksjonsdatabase oppgir at det foreligger en risiko for at lopinavir kan redusere nivået av bupropion, men denne støtter seg på en studie hvor lopinavir blir gitt i kombinasjon med ritonavir (5). Vi har dermed ikke funnet data som tyder på at det er lopinavir som interagerer med bupropion.

Aktuell interaksjon: Ritonavir induserer CYP2B6. Induksjon av CYP2B6 vil øke metabolismen av bupropion og den aktive metabolitten hydroksibupropion, og resultatet er lavere serumkonsentrasjonen av disse.

Interaksjoner mellom kundens legemidler og naturmidler/kosttilskudd:
Dokumentasjonen for både effekt, bivirkninger og interaksjoner ved bruk av naturmidler/kosttilskudd er svært mangelfull, noe som gjør det vanskelig å anbefale bruk av slike produkter. Prinsipielt anbefaler vi forsiktighet ved bruk av naturmidler i kombinasjon med legemidler, spesielt for legemidler mot alvorlig sykdom og/eller legemidler med liten terapeutisk virkningsbredde.

Det finnes eksempler på at naturmidler kan inneholde andre stoffer (legemidler eller forurensninger) enn det som er angitt på pakningen. Preparatene er ikke underlagt samme krav til sikkerhet og dokumentasjon som legemidler.

Q10 (koenzym Q10):
Koenzym Q10 (ubikinon) er en naturlig forekommende enzym kofaktor som har en viktig rolle i forbindelse med elektrontransport i mitokondria. Det blir blant annet brukt som et kosttilskudd i behandling av hjerte-kar lidelser, og for å opprettholde normale verdier av endogent koenzym Q10. Dokumentasjonen for bruken er sparsom og inkonklusiv (6, 7, 8f). RELIS har tidligere utredet saker om koenzym Q10 og effekter (9, 10). Vi har ikke funnet at det foreligger noen kjente interaksjoner mellom koenzym Q10 og de aktuelle legemidlene (8f, 11).

Prostata rejuvenation blend:
Prostata rejuvenation blend selges på nettet blant annet under navnet Ayurstate prostate rejuvenation blend. Betegnelsen Ayurstate indikerer at dette er et ayurvedisk preparat (tradisjonell indisk medisin) (12). Flere av de oppgitte innholdsstoffene i preparatet er ikke angitt som en spesifikk planteart. En slekt (genus) kan inneholde mange plantearter, og artene varierer i den kjemiske sammensetningen. Ayurstate prostate rejuvenation blend gjenfinnes ikke i en stor database over naturmidler (13). Et problem med ayurvediske preparater er at man baserer innholdsstoffene på gamle skrifter, og at disse skriftene ofte ikke er entydige med hensyn på hvilke spesifikke arter som skal benyttes (14).

RELIS har tidligere utredet spørsmål hvor det advares mot at ayurvediske produkter ofte har innhold av tungmetaller (15, 16).

Kilder til identifikasjon av de latinske navn for plantene var anerkjente oppslagsverk, og søk på nettet (6, 7, 8, 17-20). Det ble sjekket om det foreligger kjente interaksjoner i en database over naturmidler mellom de oppgitte innholdsstoffene og de aktuelle legemidlene (21). Sensitive plant, boerhavia og three-leaf caper er ikke omtalt i interaksjonsdatabasen for naturmidler (8). Det foreligger lite evidens for dokumentasjonen av interaksjonene.

Oversikt over latinske navn og om det er beskrevet kjente interaksjoner med legemidlene:

• Shatavari (Asparagus racemous): Det er ikke funnet noen kjente interaksjoner med de oppgitte legemidlene (8a, 6b).



• Boerhavia (Boerhavia): Boerhavia er en slekt, ikke en spesifikk art. Boerhavia er ikke omtalt i relevante databaser (6, 7, 8).



• Orchid tree (Dendrobium nobile og Dendrobium officinale): D. nobile og D. officinale er planter som vanligvis brukes medisinsk i orkidefamilien. Termen orchid tree som er oppgitt som innholdstoff i preparatet er lite spesifikk. Det har nylig vært en sak hvor det er uklart om slekten Dendrobium naturlig inneholder et amfetaminliknende stoff eller om det har blitt tilsatt til et spesifikt kosttilskudd. Bupropion interagerer muligens med Dendrobium (søketermen som ble brukt for orchid tree i databasen), da både bupropion og Dendrobium er oppgitt å ha krampefremkallende effekter (8b).



• Tribulus fruit (Tribulus): Tribulus er en slekt. Tribulus terrestris er en art som er mye brukt i urtemedisin. Det er ikke gitt at det er denne arten som er brukt i preparatet. Tribulus terrestris har status som legemiddel i den norske urtelisten (22). Det ble ikke funnet noen kjente interaksjoner med de oppgitte legemidlene (6c, 8e).
  
  
• Three-leaf caper (Crateva nurvala): Crateva nurvala er ikke omtalt i relevante databaser (6-8).



• Guggul (Commiphora mukul): Det ble funnet at Commiphora mukul muligens interagerer med Kaletra, gjennom å indusere CYP3A4 (7b, 8c, 20).



• Holy basil (Ocimum tenuiflorum): Det er ikke funnet noen kjente interaksjoner med de oppgitte legemidlene (7c, 8d).



• Sensitive plant (Mimosa pudica L.): Mimosa pudica L. er ikke omtalt i relevante databaser (6-8).

Konklusjon:
Dersom samtidig bruk av Kaletra og bupropion ikke er til å unngå, må det skje under nøye klinisk overvåkning av effekten til bupropion, uten å overskride anbefalt dose, tross observert induksjon. Det er sannsynlig at konsentrasjonen av bupropion går ned ved samtidig bruk av Kaletra.

Vår anbefaling angående de aktuelle kosttilskuddene og en måneds PEP behandling, er å unngå samtidig bruk av disse kosttilskuddene i perioden grunnet den høye interaksjonsfaren med hivmidler generelt.

Referenser:

1. Faglige retningslinjer for oppfølging og behandling av hiv infeksjon i Norge 2012. Norsk Forening for infeksjonsmedisin. http://www.legeforeningen.no
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wellbutrin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16. februar 2012).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Kaletra. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 21. februar 2012).
4. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com (31. juli, 2. august, 3. august 2012).
5. Lexi- Interact in Lexicomp. Analysert: Kaletra, Truvada, og Wellbutrin. http://www.helsebiblioteket.no (1. og 6. august 2012).
6. Lexi-Drugs in Lexicomp. Ubidecarenone. Shatavari. Tribulus Terrestris. http://www.helsebiblioteket.no (2. og 3. august 2012).
7. Natural Products Database in Lexicomp. Ubiquinone. Guggul. Holy Basil. http://www.helsebiblioteket.no (2. og 3. august 2012).
8. Natural Medicines Comprehensive Database. a. Asparagus Racemous, b. Dendrobium, c. Guggul, d. Holy Basil, e. Tribulus. f. Coenzyme Q-10 http://www.naturaldatabase.com (30. juli, 2. august og 3. august 2012).
9. RELIS database 2003; spm.nr. 2475, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
10. RELIS database 2011; spm.nr. 564, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database)
11. Williamson E, Driver S, Baxter K (eds), Stockley's Herbal Medicines Interactions. http://www.medicinescomplete.com (3. august 2012).
12. Ayurstate Prostate Rejuvenation Blend, Veggie Caps. http://www.drugstore.com (30. juli 2012).
13. Barnes J, Anderson LA, Phillipson JD, eds. Herbal Medicines. http://www.medicinescomplete.com (31. juli 2012).
14. Dixit VK. Controversial ayurvedic herbs. J Adv Pharm Technol Res 2011; 2 (2): 78-80.
15. RELIS database 2010; spm.nr. 3487, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
16. RELIS database 2012; spm.nr. 4236, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
17. The Plant List. http://www.theplantlist.org (31. juli, 2-3.august 2012).
18. United States Department of Agriculture. National Plant Germplasm system. Crateva Nurvala. http://www.ars-grin.gov/npgs/aboutgrin.html (2. august 2012).
19. International Institute of Tropical Forestry. USDA Forest Service. Department of Agriculture. http://www.fs.fed.us/global/iitf/pdf/shrubs/Mimosa%20pudica.pdf (2. august 2012).
20. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Guggul. http://www.mskcc.org (31. juli, 2-3. august 2012).
21. Natural Medicines Comprehensive Database. Natural product/drug interaction checker. a. Asparagus Racemous, b. Dendrobium, c. Guggul, d. Holy Basil, e. Tribulus. f. Kaletra, g. Wellbutrin, h. Truvada i. Q10 http://www.naturaldatabase.com (3. august 2012).
22. Forskrift om legemiddelklassifisering. § 4. (Sist endret 4.september 2008).