Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kombinasjonsbehandling med emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz ved graviditet



Fråga: En kvinne er blitt gravid mens hun har stått på behandling med Atripla (emtricitabin, tenofovirdisoproksil og efavirenz) og er nå i svangerskapsuke 7. Det er kjent at bruk av efavirenz i første trimester er kontraindisert. Finnes det noe dokumentasjon på hvor farlig dette medikamentet egentlig er for fosteret?

Svar: Det finnes begrenset med dokumentasjon på sikkerheten til både efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproksil ved bruk i graviditet. Dyrestudier og foreløpig erfaring hos mennesker indikerer liten risiko for fosterskade ved bruk av henholdsvis emtricitabin og tenofovirdisoproksil under svangerskapet (1,2). Vi vil nedenfor gjennomgå dokumentasjon på sikkerheten ved bruk av efavirenz i første trimester.

Kasuistikker og dyreforsøk Norsk legemiddelhåndbok fraråder bruk av efavirenz i første trimester (3). Bakgrunnen for denne advarselen er nevralrørsdefekter og misdannelser i sentralnervesystemet beskrevet i fire kasuistikker og i data fra dyrestudier. Tre av 20 apekattunger som ble eksponert for efavirenz i fosterlivet ble født med alvorlige nevralrørsdefekter og skader i sentralnervesystemet, mot ingen observerte misdannelser hos de 20 apekattungene i kontrollgruppen (4,5). De fire retrospektive rapportene (kasuistikker) om fosterskader hos mennesker inkluderer tre tilfeller av meningomyelocele og ett barn med Dandy Walker-syndrom (6).

Systematiske, humane studier Det finnes ingen adekvate og velkontrollerte studier på efavirenz hos gravide kvinner (7), og humane data er foreløpig for begrenset til å kunne anslå risikoen ved bruk av efavirenz under svangerskapet (4,8). Ulike studier har gitt til dels motstridende resultater om sikkerheten ved bruk av efavirenz i første trimester. Flere av studiene er til dels overlappende, og det ene tilfellet som er rapportert på nevralrørsdefekt hos et barn inngår i flere av dem (7,9).

Antiretroviralt svangerskapsregister (APR) samler fortløpende inn data om svangerskapsutfall etter bruk av antivirale midler hos gravide. De siste 13 årene er det samlet data fra 679 barn eksponert for efavirenz i første trimester, nok til eventuelt å kunne påvise minst en doblet økt risiko for fødselsdefekter, sett under ett. Kun 18 av de 679 barna (2,7 %) hadde en form for medfødt misdannelse, noe som ikke er høyere enn normalt (7). Blant de rapporterte misdannelsene finnes ett tilfelle av nevralrørsdefekt (meningomyelocele) og ett tilfelle av anoftalmi med alvorlig ansiktsspalte og amnionbånd-syndrom (7,10). Disse sjeldne fosterskadene samsvarer med defektene observert i dyreforsøkene og de fire retrospektive rapportene referert tidligere (7,8).

I en metaanalyse av 21 studier, inkludert dataene fra APR som er referert ovenfor, ble det ikke funnet økt risiko for fosterskade ved bruk av efavirenz i første trimester. Data fra totalt 1437 gravide som hadde brukt efavirenz i første trimester ble analysert, og kun ett av barna ble født med nevralrørsdefekt. Dette gir en insidens på 0,07 % (5), men siden datagrunnlaget foreløpig er lite, og nevralrørsdefekter er sjeldne fosterskader, kan det ikke trekkes noen endelig konklusjon med hensyn til risiko.

Det er nylig publisert to kohortstudier hvor eksponering for efavirenz i første trimester er forbundet med økt risiko for fosterskade. Brogly og medarbeidere fant fosterskader hos fem av 32 barn (15,6 %) eksponert for efavirenz i første trimester (11), mens Knapp og medarbeidere fant misdannelser hos seks av 47 barn, noe som tilsvarer 12,8 % av barna (12). Datagrunnlaget som de to studiene bygger på overlapper i noen grad. Blant annet inngår to av barna med fødselsskader (ett med nevralrørsdefekt og ett med klumpfot) i begge studiene (11). Som tidligere nevnt inngår det registrerte tilfellet av nevralrørsdefekt dessuten i data fra Antiretroviralt svangerskapsregister og i metaanalysen av Ford og medarbeidere (7,9). Det ble ikke observert noe spesielt mønster i type misdannelser, men i studien av Brogly og medarbeidere var flesteparten av fosterskadene kardiovaskulære. Dette kan ha sammenheng med at en tredel av barna i studien ble undersøkt med ekkokardiografi (11).

Vurdering Forsiktighetsreglene knyttet til efavirenz ved graviditet er i første rekke knyttet til nevralrørsdefekter. Siden denne defekten har en lav forekomst i befolkningen, vil det være nødvendig med data fra flere tusen barn eksponert for efavirenz i første trimester for eventuelt å kunne avkrefte en økt risiko. Foreløpige data tyder ikke på at bruk av efavirenz i første trimester gir en stor økning i risiko (tifold eller høyere) for nevralrørsdefekter eller andre sjeldne fosterskader. Et amerikansk oppslagsverk om legemidler ved graviditet og amming konkluderer med at de samlede dataene så langt ikke tyder på at bruk av efavirenz i første trimester gir en stor økning i risiko (tifold eller høyere) for nevralrørsdefekter eller andre sjeldne fosterskader (4). Ifølge en anerkjent, svensk kilde om legemidler og fosterpåvirkning gir ikke eksponering for efavirenz tidlig i graviditeten grunn til å diskutere svangerskapsavbrudd. Hvis behandling med efavirenz anses som nødvendig, bør ikke graviditet forhindre bruk av efavirenz etter første trimester (13).

Konklusjon Det finnes foreløpig for lite data til å kunne fastslå eller utelukke risiko for fosterskade ved bruk av efavirenz i første trimester. Advarselen mot bruk i første trimester er basert på kasuistikker og data fra dyreforsøk, hvor nevralrørsdefekter er observert. Humane studier på sikkerheten ved bruk av efavirenz i første trimester har gitt motstridende resultater, og i disse er det kun rapportert om ett tilfelle av nevralrørsdefekt. Den samlede dokumentasjonen indikerer ikke at efavirenz har noe stort fosterskadelig potensiale.

Referenser:
  1. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2011; 9th ed.: 479-80.
  2. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Tenofovirdisoproxil. http://www.janusinfo.se/v/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Publisert: 4. oktober 2011).
  3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L1.4.1.2.1 Efavirenz. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret:14. juni 2012).
  4. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2011; 9th ed.: 472-3.
  5. Ford N, Calmy A, et al. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS 2011; 25: 2301-04.
  6. Schaefer C, Peters P et al., editors. Drugs during pregnancy and lactation 2007; 2nd ed.: 160-2.
  7. The Antiretroviral Pregnancy Registry. The Antiretroviral Pregnancy Registry: Interim Report. 1 January 1989 through 31 January 2012. http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf. (17. september 2012).
  8. Abrams EJ. Antiretroviral medications in pregnancy: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In:UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 22. august 2012).
  9. Ford N, Calmy A. Efavirenz is not a known teratogen. Pediatr Infect Dis 2012; 31(9): 999.
  10. Shanske AL. Bilateral oblique clefts and extremity anomaly in an infant after intrauterine efavirenz exposure and review of its teratongeic risk. AIDS 2012;26(14):1775-9.
  11. Brogly SB, Abzug MD, et al. Birth defects among children born to HIV-infected women: Pediatric AIDS clinical trials protocols 219 and 219C. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(8):721-7.
  12. Knapp KM, Brogly SB et al. Prevalence of congenital anomalies in infants with in utero exposure to antiretrovirals. Pediatr Infect Dis 2012; 31(2): 164-70.
  13. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Efavirenz. http://www.janusinfo.se/v/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Publisert: 4. oktober 2011).