Frågedatum: 2012-09-21

RELIS database 2012; id.nr. 2083, RELIS Sør-Øst

Mistanke om methemoglobinemi av benzokain hos et spedbarn

Fråga: Spørsmålet er en oppfølging av tilbakemeldingen på en bivirkningsmelding og et svar fra RELIS Sør-Øst (nr. 1702) der det står at risiko for methemoglobinemi antas å være liten ved så lav konsentrasjon av benzokain som finnes i Dentinox NAF, og at det ikke kan utelukkes at barnet kan ha blitt utsatt for en betydelig eksponering på grunn av administrasjonsformen. Foreldrene mener at barnet ikke har blitt utsatt for en betydelig eksponering og redegjør nærmere for doseringen. Barnet fikk Dentinox (benzokain) fra 5 måneders alder over 20 uker i forbindelse med smerter i gommer ved mattinntak og søvnvansker grunnet tannfrembrudd. I denne perioden ble Dentinox brukt gjennomsnittlig 4 dager per uke, og da ca. 3 ganger daglig eksempelvis før lunsj, før middag og ved legging på kvelden. I løpet av disse 20 ukene fikk barnet totalt 10 ml Dentinox. Ved flere anledninger etter applikasjon av Dentinox observerte foreldrene tydelig gråhet på lepper og omkringliggende hudområder og påfallende rask hjerterytme etter søvn. Det er også beskrevet at foreldrene observerte symptomer om kvelden og natten etter påføring av Dentinox, men at disse forandringene forsvant til morgenen etter. Foreldrene fikk senere høre om at Dentinox kan gi methemoglobinemi og gjenkjente da symptomene. Symptomene ble ikke sett i andre sammenhenger. Da cyanose i dette tilfellet oppstod etter eksponering av et preparat (benzokain), spør mor om man vil måtte anta at barnet vil reagere på anilinderivater som eksempelvis antimalariamiddel (klorokin, primaquin). Det kan jo se ut som bivirkningen oppstår selv ved lav konsentrasjon og lav eksponeringsgrad?

Svar: Methemoglobinemi er en tilstand som fører til at det fraktes for lite oksygen rundt i kroppen med blodet. Symptomer kan være blekhet, grå- eller blåfarget hud, lepper eller negler, kortpustethet, tretthet, forvirring, hodepine, svimmelhet og rask hjerterytme. Denne tilstanden kan være medfødt eller utløses ved eksponering for enkelte stoffer (eller en kombinasjon). Spedbarn er mer følsomme enn voksne ovenfor stoffer som kan føre til methemoglobinemi (1). Dette skyldes mest sannsynlig at aktiviteten til enzymene som reduserer methemoglobin tilbake til hemoglobin (spesielt cytochrom b5R eller methemoglobin reduktase) ikke er fullt ut utviklet hos spedbarn (2). Det betyr at selv om et barn har reagert på benzokain som baby, ikke nødvendigvis gjør det når det blir eldre. Det at barn er mer sensitive for slike bivirkninger er bakgrunnen for at legemiddelmyndigheter advarer mot bruk til barn under 2 år (1,3).

Så sent som 2011 gikk Legemiddelverket ut og anbefalte at bruk av Dentinox NAF ved tannfrembrudd bør begrenses (1). Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) hadde da, etter en gjennomgang av data, advart mot bruk av medisiner som inneholder det lokalbedøvende virkestoffet benzokain til barn under 2 år. I USA markedsføres en rekke reseptfrie lokalbedøvende sprayer, geler og løsninger som inneholder benzokain i konsentrasjoner fra 7,5 – 20 % (3). Produktet Dentinox inneholder kun 0,5 % benzokain. Selv om risikoen for methemoglobinemi antas å være liten kan det ikke utelukkes at bivirkningen kan oppstå. Administrasjonsformen (smøring på gommene) kan også gjøre det vanskelig å dosere nøyaktig, og det kan være risikoen for overdoser (1).

Det er rapportert om methemoglobinemi hos barn selv etter bare én enkelt dose, men det er også tilfeller der barn har fått flere doser før de har utviklet methemoglobinemi (4-6). Vi har ikke funnet at methemoglobinemi har vært rapportert for legemidler med mindre enn 7,5 % benzokain, men dette kan også ha sammenheng med at det er denne styrken som er vanlig i utlandet. I flere av de tilfellene som er meldt internasjonalt er det oppgitt at det ikke er brukt mer enn det som er nevnt i doseringsanbefalingene, men i flere tilfeller er det også gitt mer enn anbefalt dosering (3). Det er ikke godt kjent om bivirkningen er doseavhengig, selv om man antar det. Den største dosen (maksdosen) som trygt kan brukes er ikke kjent (6, 7). Symptomer på methemoglobinemi kan inntreffe så raskt som etter noen få minutter til 1-2 timer etter applisering av benzokain (8).

Det finnes også advarsler mot å smøre slike legemidler i munnen i mer enn to dager etter hverandre (8). I Norge finnes det ikke anbefalinger om over hvor lang tid man trygt kan bruke Dentinox. Dette er altså kunnskap som ikke er tilgjengelig for brukere. På den ene siden er bruksområdet til Dentinox behandling av barn som har smerter ved tannfrembrudd, mens det på den andre siden anbefales at slike legemidler ikke bør brukes til barn under to år. På bakgrunn av dette og den meldte hendelsen, vil RELIS ta opp med Legemiddelverket om slike produkter virkelig bør kunne selges reseptfritt på det norske markedet.

Dette er den første bivirkningsmeldingen vi har mottatt i Norge der det er mistanke om methemoglobinemi etter bruk av Dentinox (benzokain). Tall fra WHOs internasjonale bivirkningsdatabase viser at 228 av de 235 meldte tilfellene der benzokain mistenkes å være årsak til methemoglobinemi har oppstått i USA og Canada. Selv om de fleste tilfeller av methemoglobinemi er milde, kan tilstanden være potensielt dødelig (9). Dersom symptomer oppstår bør lege kontaktes (1).

I en kunnskapsoppsummering fra databasen UpToDate angis generelle forsiktighetsregler kun for pasienter med hereditær methemoglobinemi og for pasienter som er heterozygote for cytochrom b5R (mangel på methemoglobin reduktase). Disse anbefales å unngå anilinderivater, nitrater og andre forbindelser som kan, også hos normale individer, indusere methemoglobinemi (tabell 1, referanse nr. 2). På bakgrunn av sammenfall i tid mellom barnets symptomer og påføring av Dentinox, og at symptomene kom flere ganger etter applisering (positiv reeksponering) vurderes årsakssammenhengen som sannsynlig. Symptomene er forenlig med methemoglobinemi, men det foreligger ingen objektive funn på diagnosen. Barnet er under to år og er således mer disponert for en slik bivirkning uten at det nødvendigvis trenger å foreligge underliggende sykdom, methemoglobin reduktase-mangel grunnet heterozygot cytochrom b5R, eller andre enzymdefekter (beskrevet i referanse 3 og 4).

RELIS har kontaktet en hematolog som har lest og kommentert utredningen (9). Han kommenterer at ettersom barnet ikke har kronisk cyanose kan det ikke dreie seg om hemoglobin M eller homozygot cytokrom 5b reduktase-mangel. Det kan ikke utelukkes at barnet er heterozygot for denne enzymdefekten. Det mest sannsynlige er likevel at benzokain har fremkalt forbigående methemoglobinemi fordi et spedbarn kan ha ganske lavt nivå av reduktasen (50%), uten at det er genetisk betinget. Det vurderes også slik at barnet i dette tilfellet kan ha hatt en ganske langvarig eksponering, når man sammeligner bruken med enkelte anbefalinger i litteraturen (8). Hematologen synes at gentesting kanskje er unødvendig. Vi har heller ikke funnet at det utføres slike gentester i Norge (10).

Konklusjon
Det er mistanke om cyanose/methemoglobinemi hos et barn som har fått Dentinox påsmurt gommene i forbindelse med tannfrembrudd. Vi kan ikke helt utelukke at barnet kan være heterozygot for cytochrom b5R, men det mest sannsynlige er at symptomene har oppstått på grunn av lavt nivå av reduktasen som ikke er genetisk betinget, men aldersbetinget, i kombinasjon med bruken av benzokain. Det at spedbarn har lavt nivå av reduktasen er bakgrunnen for at legemiddelmyndighetene anbefaler at bruk av Dentinox til barn under 2 år bør begrenses. Vi kan ikke sikkert si at barnet ikke vil reagere på anilinderivater i fremtiden, men dersom barnet senere skulle få symptomer på cyanose bør lege oppsøkes og barnet utredes.

1. Statens legemiddelverk. Bruk av Dentinox NAF ved tannfrembrudd bør begrenses. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____83106.aspx (Sist oppdatert: 29. juni 2011).
2. Prchal JT. Genetic and pathogenesis of methemoglobinemia. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 15. desember 2011).
3. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Reports of a rare, but serious and potentially fatal adverse effect with the use of over-the-counter (OTC) benzocaine gels and liquids applied to the gums or mouth. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm250024.htm (Sist oppdatert: 4. juli 2011).
4. Skold A, Cosco DL et al. Review article: Methemoglobinemia: Pathogenesis, diagnosis, and management. South Med J 2011; 104(11): 757-61.
5. Bittmann S, Krüger C. Benzocaine-induced methaemoglobinemia: a case study. Brit J Nurs 2011; 20(3): 168-70.
6. Tantisattamo E, Suwantarat N et al. Atypical presentation of methemoglobinemia from benzoicaine spray. Hawai’i Med J 2011; 70: 125-6.
7. AHFS Essentials (Adult and Pediatric) in Lexicomp. Benzocaine (Topical). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. mars 2012).
8. Pediatric and Neonatal in Lexicomp. Benzocaine. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert 29. februar 2012)
9. RELIS database 2011; spm.nr. 6722, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
10. Hematolog, Oslo universitetssykehus - Ullevål. pers.medd. 20. september 2012.
11. Norsk portal for medisinsk-genetiske analyser. http://www.genetikkportalen.no/default.asp?act=tilst&;amp;TgID=1&katID=11 (21. september 2012)