Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Isotretinoin og veksthemming



Fråga: Mor til 15-årig gutt spør på apoteket om isotretinoin kan hemme veksten til barn. Barnet startet kuren da han var 14 år, og avsluttet 1 år senere. Doseringen ble satt til 40 mg i døgnet. Moren fornemmer at barnet sluttet å vokse da han startet på behandlingen. Til tross for at begge foreldrene er høye, har barnet en del lavere høyde enn jevnaldrende. Farmasøyten har funnet et lignende spørsmål som RELIS har besvart i 2007. Det er litt uklart om denne behandlingslengden (1 år) kan føre til prematur epifyselukking og påvirkning av lengdevekst, og farmasøyten ønsker oppdatert informasjon angående dette.

Svar: Vitamin A er et fettløselig vitamin og en generisk term som brukes på forbindelser som har en biologisk aktivitet tilsvarende retinol. Termen ”retinoid” brukes både for retinol og andre naturlige derivater av retinol, men også om strukturelt beslektede syntetiske analoger som for eksempel isotretinoin (13-cis retinoic acid/13-cis retinoinsyre), etretinat med flere (1).

I preparatomtalen til Isotretinoin Orifarm (isotretinoin) angis prematur lukking av epifyse som en svært sjelden bivirkning. Hyppigheten anslås til mindre enn 1 av 10 000 (2). Det angis at benendringene inkludert prematur lukking av epifyse, hyperostose og forkalkning av sener og leddbånd har forekommet etter flere års administrering av svært høye doser for behandling av lidelser med keratinisering, og at dosenivåene, varigheten av behandlingen og den totale kumulative dosen hos disse pasientene overskred generelt langt de anbefalte for behandling av akne (2).

I flere av standardkildene over bivirkninger der prematur lukking av epifyse er nevnt som bivirkning av isotretinoin er det lite konkret informasjon om hva som egentlig regnes som ”høye doser” (2-6). Det henvises muligens til 4 kasus som er beskrevet i en oversiktsartikkel fra 2001 som omhandler bentoksisitet av retinoider (7). Tre av barna, i alder 8 1/2 til 11 år, ble behandlet med retinoider for andre hudsykdommer enn akne. To av barna hadde hyperkeratose (mangel på vitamin A kan gi hyperkeratose (8)), og ett av barna hadde en annen hudlidelse. De fikk følgende doser av ulike retinoider:

1. Isotretinoin: 3,5 mg/kg/dag i 4,5 år
2. Etretinat: 0,5-2,5 mg/kg/dag i 6 og 1/3 år
3. Etretinat: <1 mg/kg/dag i 5 år og 5 måneder

Det siste tilfellet som ble beskrevet gjaldt en 9-årig gutt som fikk isotretinoin 4-5 mg/kg/dag mot en sjelden bensykdom (fibrodysplasia ossificans progressiva) som fører til bendannelse i muskel- og annet vev. Etter 5 måneder så man stopp i vekst av ben i flere vekstsentre. Det er i ettertid stilt kritiske spørsmål til vurderingen av årsakssammenhengene i de to tilfellene der barna fikk etretinat (9).

I litteraturen finnes det noen få rapporter der prematur epifyselukking også har skjedd hos barn som har brukt isotretinoin mot akne (10). I det ene tilfellet hadde en gutt på 15-16 år brukt isotretinoin 0,5 mg/kg i ca. 9 måneder da (delvis) epifyselukking ble påvist. Han var fotballspiller og hadde oppsøkt lege ca. 3 måneder tidligere grunnet smerter i kne som da hadde vedvart i et par måneder. Behandlingen ble stoppet og pasienten ble fulgt opp i ett år etter dette, og det ble ikke påvist noen effekt på guttens lengdevekst. Den laveste dosen av isotretinoin vi har funnet som har vært assosiert med prematur epifyselukking (lateral femoralis physis) er hos en 14-årig gutt som hadde fått 0,75 mg isotretinoin/kg/dag i 6 måneder mot akne. Dette ble oppdaget tilfeldig ved at gutten oppsøkte lege i forbindelse med en vridning av kneet under en rugbykamp (11). Det ble påvist en unilateral skjevstilling i det høyre kneet som ble rettet opp ved en operasjon.

Normal dosering er 0,5–1 mg/kg kroppsvekt daglig. Behandlingen varer oftest i 4–6 måneder, inntil en samlet dose isotretinoin på 100–120 mg/kg kroppsvekt (2). Spørrer opplyser at gutten har fått 40 mg daglig i ett år. Uten at vi kjenner vekten til gutten ser det ut til at han har fått mer isotretinoin enn det som normalt gis.

Prematur epifyselukking anses å være en klasseeffekt av retinoider, men det er ikke mulig å si om det er forskjeller i toksistet mellom de ulike retinoidene. Effekten kan være uni- eller bilateral. Leddene som har vært involvert er kne, albu og ankel (10,11).

Konklusjon
Isotretinoin kan gi prematur lukking av epifyse, men dette er svært sjeldent. Risikoen ser ut til å øke med økende dose og behandlingstid. Hvor stor dose og hvor lang behandlingstid som skal til for å gi en økning i risiko er ikke kjent. Det er sannsynligvis individuelle forskjeller når det gjelder sårbarhetsgraden for en bivirkning som er rapportert så sjelden. Om det i dette tilfellet dreier seg om en prematur lukking av epifyse er ikke mulig for oss å svare på, men vi anbefaler at barnet følges opp av sin fastlege som kan vurdere om det er grunnlag for å henvise til MR/røntgen. Dersom gutten får påvist prematur lukking av epifyse, er dette noe vi svært gjerne ønsker å få meldt som bivirkning.

Referenser:
  1. Mason, P. Dietary Supplements. Vitamin A. Pharmaceutical Press. Electronic version (26. september 2012).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 1. juni 2011).
  3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L16.1.2.1. Isotretinoin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (20. juni 2010).
  4. Owen C. Oral isotretinoin therapy for acne vulgaris. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 1. juni 2012).
  5. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.6: 3663.
  6. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Isotretinoin. http://www.helsebiblioteket.no/ (5. desember 2011).
  7. DiGiovanna JJ. Isotretinoin effects on bone. J Am Acad Dermatol 2001; 45; S176-82.
  8. Samuelsson G. Drugs of Natural Origin. A textbook of pharmacognosy 1999; 4th ed.; 341.
  9. Glover MT, Altherton DJ. Etretinate and premature epiphyseal closure in children. J Am Acad Dermatol 1987; 17(5): 853-4.
  10. Luthi F, Eggel Y et al. Case report: Premature epiphyseal closure in an adolescent treated by retinoids for acne: an unusual cause of anterior knee pain. Joint Bone Spine 2012; 79: 314-6.
  11. Steele RG, Lugg P et al. Case report: Premature epiphyseal closure secondary to single-course vitamin A therapy. Aust N.Z.J. Surg 1999; 69: 825-7.