Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Langtidsbivirkninger av duloksetin



Fråga: En apotekkunde som bruker Cymbalta (duloksetin) er engstelig for om hun kan få bivirkninger som følge av langvarig bruk av medikamentet. Farmasøyt ber RELIS om hjelp til å finne dokumentasjon.

Svar: Spørsmålsstiller har presisert at henvendelsen gjelder bivirkninger som måtte oppstå som følge av langvarig bruk av duloksetin, og ikke bivirkninger som oppstår tidlig og vedvarer gjennom behandlingstiden. Spørrer har ikke oppgitt dose eller indikasjon for bruk.

Bruk av selektive noradrenalin- og serotoninreopptakshemmere (SNRI), slik som duloksetin, tolereres generelt godt. Bivirkninger som gastrointestinalt besvær oppstår som regel tidlig etter oppstart, er som oftest milde til moderate og har tendens til å avta i løpet av de første ukene av behandling (1,2). SNRIer har lite antikolinerge, antihistaminerge og alfa-1-adrenerge egenskaper. Dette gir lav toksisitet, lite sedasjon og begrenset potensial for vektøkning (1).

Seponeringsreaksjoner kan forekomme etter brå seponering på grunn av den serotonerge virkningsmekanismen. Symptomene omfatter blant annet gastrointestinale og andre generelle somatiske plager, sensoriske symptomer og nevropsykiatrisk ubehag. Plagene varer vanligvis noen dager, men kan hos enkelte pasienter vedvare over måneder (3). For å unngå slike seponeringssymptomer bør dosen trappes langsomt ned over flere uker (1,3).

Langtidseffekter av SNRIer
Ved søk i PubMed og andre relevante kilder har vi funnet svært lite informasjon om eventuelle langtidsbivirkninger av duloksetin eller SNRI som gruppe. De fleste studiene på duloksetin og andre SNRIer som vi har funnet har hatt varighet under tre måneder og vil derfor bare dokumentere bivirkninger som måtte oppstå i starten av behandlingen. I mange studier er dessuten sikkerhetsprofilen ikke godt beskrevet. I et oppslagsverk om bivirkninger er kun seponeringssymptomer og legemiddelinteraksjoner nevnt under kapitlet om langtidseffekter av duloksetin (4).

Langtidseffekter av SSRIer
Det finnes noe mer data på langtidsbivirkninger av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Siden duloksetin ser ut til å gi lignende bivirkninger som SSRIer (3), kan bivirkningsdokumentasjon for SSRIer også ha relevans for duloksetin. Ifølge tidligere RELIS-utredninger er irreversible langtidsbivirkninger av SSRIer ikke kjent. Det er publisert kasuistikker som omhandler akatisilignende og psykiske langtidsvirkninger, men disse var alle reversible (5,6, vedlegges). Langtidsbruk av SSRI kan ha en liten, men signifikant, negativ effekt på bentetthet, med økt risiko for frakturer (5-7). Det bør understrekes at mangelfull dokumentasjon ikke kan brukes som dokumentasjon på at det ikke forekommer langtidsbivirkninger.

Langtidsstudier på duloksetin
Den lengste oppfølgingstiden vi har sett, ble gjort i en studie av produsenten Eli Lilly publisert i 2010 hvor effekt og sikkerhet av duloksetin ble undersøkt i opptil fire år, med en gjennomsnittlig behandlingstid på 328 dager. Data fra denne studien avdekket ingen nye signaler med hensyn til sikkerhet. Studien har en rekke svakheter, blant annet er det ikke inkludert noen kontrollgruppe, frafallet var stort underveis, og deltagerne hadde tidligere deltatt i placebokontrollerte studier med duloksetin, slik at det er ukjent hvor lenge de hadde brukt legemidlet (8). Siden mange av dem allerede var brukere av duloksetin, utgjorde de dessuten også en selektert gruppe som hadde tolerert duloksetin og ønsket å fortsette med det.

Det er også utført to andre langtidsstudier i regi av produsenten. Effekt og sikkerhet av 80-120 mg duloksetin daglig ble undersøkt hos 1279 pasienter, hvorav 42 % fulgte behandling i ett år. Pasientene som tolererte duloksetin godt i begynnelsen av studien så også ut til å tolerere langvarig behandling (9). I en placebokontrollert studie fra 2009 ble det heller ikke rapportert om langtidsbivirkninger etter vedlikeholdsbehandling med duloksetin i ett år (10). Det høye frafallet i disse studiene bidrar, sammen med forfatternes interessekonflikter, til noe usikkerhet i forhold til tolkning av bivirkningsdata, og kan være kilde til bias. Ingen av de tre studiene beskriver godt årsaker til frafallet.

Blodtrykksøkning
Duloksetin har hos noen pasienter vært assosiert med økt blodtrykk og klinisk signifikant hypertensjon. Dette kan skyldes den noradrenerge virkningen av duloksetin (3,11). I to av studiene fra produsenten ble det funnet signifikant økt blodtrykk ved behandling med duloksetin (8,9). Pangallo og medarbeidere fant signifikant økning i puls og systolisk blodtrykk, men ikke diastolisk blodtrykk, ett år etter studiestart, og en påfølgende mindre økning etter henholdsvis to, tre og fire år, sammenlignet med ved oppstart (8). I studien av Raskin og medarbeidere utviklet 1,6 % av pasientene uten hypertensjon ved oppstart vedvarende høyt blodtrykk i løpet av den ett år lange studien (9). Det kan imidlertid ikke utelukkes at noen av disse pasientene ville ha utviklet høyt blodtrykk uavhengig av legemiddelbehandling.

Diabetogene bivirkninger
I enkelte studier, men ikke alle, er langvarig bruk av moderate eller høye doser SSRI assosiert med økt risiko for å utvikle diabetes type 2 (12,13). Det er også sett økt forekomst av denne sykdommen hos et lite antall pasienter ved bruk av SNRIet venlafaksin i mer enn to år (12). I en nylig publisert studie ble det observert økt risiko for diabetes ved bruk av ulike typer antidepressiva, inkludert SNRIer, noe som kan tyde på at eventuelle diabetogene bivirkninger kan være en klasseeffekt av antidepressiva. I denne studien utviklet 7 % av pasientene som brukte antidepressiva diabetes type 2, mot 4,7 % i kontrollgruppen (14). Foreløpig er imidlertid den samlede dokumentasjonen for begrenset til endelig å kunne fastslå om antidepressiva øker risiko for diabetes.

Seksuelle bivirkninger
Ifølge Norsk legemiddelhåndbok er seksuelle bivirkninger som nedsatt libido, hemmet orgasme og ejakulasjon vanlig og har en tendens til å vare like lenge som behandlingen (1). Det finnes enkelte kasuistikker hvor seksuell dysfunksjon assosiert med bruk av et SSRI eller SNRI har vedvart også etter at legemidlet er seponert (15). Frekvensen av denne bivirkningen er foreløpig ukjent. Ifølge en bok om legemidler innen psykiatri kan en slik vedvarende SSRI-indusert seksuell dysfunksjon (PSSD) forekomme hos både menn og kvinner og vare i måneder eller år etter at legemidlet er seponert. Andel pasienter med PSSD som opplever full bedring av symptomer er fremdeles ukjent (7).

Konklusjon
Foreløpig finnes det svært begrenset med data på sikkerhet ved langvarig bruk av duloksetin. Hvorvidt en mulig effekt på bentetthet som er assosiert med SSRIer også kan være relevant for SNRIer som duloksetin, er foreløpig ukjent. Bruk av SNRI og SSRI er blitt assosiert med mulig vedvarende seksuell dysfunksjon, men frekvens, varighet og prognose for denne bivirkningen er ukjent. Enkelte studier, men ikke alle, har vist økt forekomst av diabetes type 2 ved langvarig bruk av SNRI eller andre typer antidepressiva. Duloksetin har hos noen pasienter vært assosiert med økt blodtrykk og klinisk signifikant hypertensjon. I likhet med SSRIer kan duloksetin gi seponeringssymptomer som normalt er reversible, men hos enkelte kan vare over tid.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 20. juni 2010).
  2. Stahl SM, Grady MM, et al. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr 2005;10(9):732-47.
  3. Larsen BM, Myhr K. Starte opp og slutte med et antidepressivum – like lett? NFT 2011; (3): 18-9.
  4. Aronson JK, editor. Meylers side effects of psychiatric drugs 2009: 98-9.
  5. RELIS database 2009; spm.nr. 5744, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  6. RELIS database 2006; spm.nr. 2073, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  7. Healy D. Psychiatric drugs Explained. 2009; 5th ed.: 68-84.
  8. Pangallo BA, Zhang Q, et al. Long-term safety of duloxetine during open-label compassionate use treatment of patients who completed previous duloxetine clinical trials. Curr Med Res Opin 2010;(11):2643-51.
  9. Raskin J, Goldstein DJ, et al. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003 Oct;64(10):1237-44.
  10. Perahia DG, Maina G, et al. Duloxetine in the prevention of depressive recurrences: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009;70(5):706-16.
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cymbalta. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. juli 2011).
  12. Andersohn F, Schade R, et al. Long-term use of antidepressants for depressive disorders and the risk of diabetes mellitus. Am J Psychiatry 2009;166(5):591-8.
  13. Kivimäki M, Batty GD, et al. Antidepressant drug use and future diabetes risk. Diabetologia 2012;55(1):10-2.
  14. Khoza S, Barner JC, et al. Use of antidepressant agents and the risk of type 2 diabetes. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(9):1295-302.
  15. Csoka A, Bahrick A, et al. Persistent sexual dysfunction after discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors. J Sex Med 2008 (1):227-33.