Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Litium og EKG-forandringer



Fråga: Lege ønsker informasjon om litium og EKG-forandringer. En middelaldrende mann som har brukt litium i flere år mot manisk depressiv sykdom har nå fått bradykardi (frekvens 40) og forlenget QTc (472 ms). Litiumspeil er ikke forhøyet (0,5 mmol/l). Pasienten står for øvrig på ezetimib (Ezetrol) som kolesterolsenkende middel.

Svar: Vurdering av forlenget QTc-tid Legen er bedt om å kontakte kardiolog for å diskutere den kliniske relevansen av pasientens symptomer.

Vi har vært i kontakt med eksperter innen området (1,2). Normalverdi for QTc er < 0,43 s hos menn (3) slik at pasientens QTc er noe forlenget, men ikke veldig uttalt (1,2). Ingen av ekspertene anså at de oppgitte verdiene var grunn til å seponere litium.

Det kan være at den nevnte målingen (472 ms) av QTc ikke gir helt korrekt verdi for pasientens QT-tid. Ved korrigert QT-tid korrigeres tiden for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel. Innen hjertespesialistmiljøet diskuteres det om denne formelen er optimal for utregning av QTc fordi formelen muligvis beregner en lengre QT-tid enn det som er reelt. EKG-maskiner som automatisk beregner QTc vil kunne gi samme avvik. Det er også betydelige spontane variasjoner hos èn og samme pasient. For å få oversikt over eventuelle EKG-forandringer hos pasienten er det derfor nødvendig å måle QT-tid i flere EKGer. Vi vil derfor anbefale at pasienten følges opp med flere EKG-målinger og at disse fortrinnsvis vurderes manuelt av kardiolog.

Man bør prøve å finne ut om bradykardien skyldes litium eller om pasienten kan ha hatt bradykardi fra før. Mutasjoner i genene som koder for ulike ionekanaler i hjertet kan gi forsinket repolarisering med forlenget QT-tid og økt risiko for torsades de pointes (3). Et EKG fra tiden før litiumbruken ble initiert, kan gi viktig informasjon om dette. Det er også viktig å få rede på om pasienten er arvelig belastet med hensyn til bradykardi samt om pasienten har hatt symptomer som følge av dette (svimmelhet, nærsynkope og synkope).

Den ene spesialisten vektla at den reelle økningen (endringen) i QT-tid var viktigere enn selve verdien på QTc. Han anga at en økning på 0-30 ms innebar liten risiko, 30-60 ms innebar større risiko og ved en økning > 60 ms var det stor risiko for at pasienten. Begge ekspertene anga at ved QTc > 500 ms var det stor risiko for å få utløst torsades de pointes.

EKG forandringer ved litiumbruk
Vi påpeker at det er sparsommelig med gode oversiktsartikler av nyere dato om EKG-forrandringer ved litiumbruk.

I preparatomtalen til litium (4) er det angitt at man bør utvise forsiktighet hos pasienter med lettere EKG-forstyrrelser. EKG forandringer er videre oppført som en vanlig bivirkning av litium (spesielt hos eldre) (>1/100), mens arrytmier (vanligvis doserelaterte) oppgis å være mindre vanlig (1/1000-1/100). Det er imidlertid verdt å merke seg at lettere EKG-forstyrrelser ikke er oppgitt som en kontraindikasjon i preparatomtalen (4), men risikoen ved slike symptomer kan være høyere som følge av mulige elektrolyttforstyrrelser og samtidig medisinbruk (5). Et søk i interaksjonsdatabasen «interaksjoner.no» ga ingen treff på interaksjoner mellom ezetimib og litium (6). Det er heller ikke funnet at ezetimib alene gir økt QTc, men bivirknings- og interaksjonsprofilen er ikke nødvendigvis fullstendig kartlagt.

Det er rapportert en rekke ulike EKG-forandringer ved bruk av litium. De fleste er benigne og doserelaterte. Litium har et relativt smalt terapeutisk område, og risiko for bivirkninger/komplikasjoner øker når serum-litiumverdiene ligger over det terapeutiske vinduet. I dette tilfellet lå imidlertid pasienten i den nedre delen av det intervallet (terapeutisk område: 0,5-0,8-1,2 mmol/l (4)).

Sapan et al. gir følgende forklaring på at litium kan medføre ledningsforstyrrelser i hjertet. Litium entrer hjertecellene under depolariseringsfasen og fortrenger de naturlige kationene. Litium blir imidlertid ikke fjernet like effektivt som natriumionene og dette medfører intracellulære metabolske endringer. Sapan et al. skriver videre at dyrestudier har vist at litium senker den spontane hastigheten på depolarisering av sinusknuten og gir forsinkelser i ledningssystemet i hjertet (7).

I en kasusrapport om sinusknutedysfunksjon fra 2011 er det innledningsvis beskrevet at asymptomatisk EKG-forandringer (10-30 prosent) er de mest vanlige hjertebivirkningene ved litiumbruk (8). Uspesifikke, ufarlige ST-T forandringer er den mest vanlige kardiovaskulære effekten av litium (5). Disse endringene inkluderer endringer i T-takken slik som avflatning, isoelektrisitet eller inversjon (8). Disse endringene i T-takken kan skyldes intracellulær substitusjon av kalium med litium (7).

Det er ikke vanlig at litium gir forlenget QTc (1,2), men det finnes likevel flere rapporter med bradykardi og sinusknutedysfunksjon (5,7,8,9). Alvorlighetsgraden til litium-indusert sinusknutedysfunksjon varierer mellom benign til alvorlig og har vært beskrevet både ved terapeutiske og toksiske serumverdier av litium (9). Det har vært rapportert om sinusknutedysfunksjon med alvorlig bradykardi som potensielt kan medføre synkope (10). I sjeldne tilfeller har det også vært rapportert om atrieflutter, atrieventrikulær blokk, høyre grenblokk, «left anterior hemiblock» (LAH - en variant av grenblokk), ventrikulær takykardi og ventrikulær hjerteflimmer etter litiumbruk (8).

VURDERING
Det er rapportert en rekke ulike EKG-forandringer ved bruk av litium. De fleste er benigne og doserelaterte. I mer sjeldne tilfeller kan litium gi forlenget QT-tid.

Vi vurderer at de angitte verdiene for frekvens og QTc er per tid ikke indikasjon for seponering av litium. Pasienten bør imidlertid følges opp med flere EKG og disse bør fortrinnsvis vurderes manuelt av kardiolog. Vi anbefaler videre tett oppfølging av pasienten både klinisk og laboratoriemessig. En mulighet er også å seponere ezetimib en tid for å se om dette legemiddelet er involvert i forlengelsen av QTc.

Referanse 3 og 7 er oversendt spørsmålstiller.

Referenser:
  1. Medisinsk fagdirektør. Avdeling for legemiddelinformasjon, Statens legemiddelverk, pers.medd. 14. november 2012.
  2. Overlege. Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs hospital, pers.medd. 15. november 2012.
  3. Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning – risiko for fatale arytmier. Tidsskr Nor Lægeforen 2000;120:3432-4.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lithionit. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29. august 2011).
  5. Aronson JK, editor. Meylers side effects of psychiatric drugs 2009:131-3.
  6. Statens legemiddelverk. http://www.interaksjoner.no/ (15. oktober 2012).
  7. Talati SN, Aslam AF et al. Sinus node dysfunction in association with chronic lithium therapy: a case report and review of literature. Am J Ther. 2009;16:274-8.
  8. Oudit GY, Korley V, Lithium-induced sinus node disease at therapeutic concentrations: linking lithium-induced blockade of sodium channels to impaired pacemaker activity. Can J Cardiol. 2007;23:229-32.
  9. Singh LK, Praharaj SK et al. Lithium-induced sinus node dysfunction at therapeutic levels. Natl Med J India 2011;24:151-2.
  10. Klasco RK, editor. Lithium (Drug Evaluation). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (17. oktober 2012).