Alvorlig leversvikt og behov for smertestillende medikamenter
Fråga: Er det noe smertestillende medikamenter som kan brukes på pasienter med alvorlig leversvikt og sterke kroniske smerter?
Svar: Det er her ikke oppgitt hva slags leversykdom pasienten har. Det er heller ikke oppgitt hva slags type smerter pasienten har, noe som vil påvirke valget av smertestillende. Dette er viktig fordi doseringen av legemidler hos pasienter med leversvikt til syvende og sist vil basere seg på et klinisk skjønn der de terapeutiske fordelene veies opp mot risikoen for toksisitet.
Leversvikt er en samlebetegnelse for en rekke sykdomstilstander som har ulik årsak. Fordi leveren har en betydelig reservekapasitet må generelt en leveraffeksjon være omfattende før leverens evne til å omdanne legemidler reduseres (1). Ved mindre endringer i nivåene av leverenzymene er det ikke nødvendig å redusere legemiddeldosen. I noen tilfeller kan leversvikten imidlertid bli så stor at leverens evne til å metabolisere legemidler reduseres. Dette skjer vanligvis først når albuminkonsentrasjonen i plasma synker og INR-verdien øker.
Årsaker til økt legemiddeltoksisitet ved leversykdom (2) Leversykdommer kan påvirke legemiddelresponsen ved flere ulike mekanismer (1). Redusert mengde og aktivitet til legemiddelmetaboliserende leverenzymer kan gi økt mengde uomdannet legemiddel med økt risiko for legemiddeltoksisitet. Leversykdom kan også medføre nedsatt syntese av proteinet albumin. Pasienter med en alvorlig leversvikt kan derfor ha en markant redusert mengde albumin i serum. Dette vil igjen kunne medføre en redusert proteinbinding hos legemidler som i utgangspunktet er i stor grad proteinbundet, noe som kan gi økt frekvens av bivirkninger ved bruk av slike legemidler. Akutt leversvikt og cirrhose kan også gi nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer. Leversykdom kan også påvirke legemiddelresponsen ved å påvirke blodgjennomstrømningen i leveren. Det er ellers risiko for væskeretensjon og for å utløse hepatisk encefalopati.
Valg av analgetika
Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell (NLH) gir en systematisk oversikt over dosering av ulike legemidler ved leversykdom eller nedsatt leverfunksjon (2). Slår man opp på NSAID, opioidanalgetika og paracetamol finner man at alle legemidlene er angitt med restriksjoner eller med kontraindikasjoner. Valg av analgetika til leverpasienter er således en utfordring.
Paracetamol
I motsetning til det man kanskje skulle tenke, kan paracetamol benyttes av de fleste pasienter med leversykdom (3-5). I tabellen i NLH er det derimot oppført at paracetamol skal unngås (2). Tilstrekkelige glutationlagre er en forutsetning for at paracetamol ikke skal virke levertoksisk. Hos pasienter med leversvikt blir imidlertid ikke glutationlagrene brukt opp så lenge pasientene benytter anbefalte paracetamoldoser (3). Pasientene er derfor ikke i større grad utsatt for levertoksisitet hvis dosen holdes tilstrekkelig lav. Hos noen leverpasienter vil paracetamol få en forlenget halveringstid. Doseringsintervallet må derfor justeres hos disse pasientene.
NSAIDs
Pasienter med leversykdom har i utgangspunktet høyere forekomst av varicer, ulcussykdom og portal hypertensiv gastropati (4). På grunn av risikoen for gastrointestinale bivirkninger er NSAIDs-preparater derfor ikke velegnet. Cirrhosepasienter med væske i bukhulen har i tillegg økt risiko for akutt nyresvikt som følge av NSAID-indusert vasokonstriksjon. Legemiddelsubstansenes hemmende effekt på prostaglandinsyntesen kan også føre til retensjon av vann og salter. Ved leverskade som gir nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer, kan NSAIDs og acetylsalisylsyre øke blødningsrisikoen (1).
Opioider
NHL skriver at opioidanalgetika bør unngås eller at dosen reduseres (2). Morfinligende legemidler kan gi CNS-depresjon og obstipasjon. Ved alvorlig leversvikt kan legemidler som gir obstipasjon og CNS-effekt, slik som opioider, gi hepatisk encefalopati (1).
Praktiske råd ved nedsatt leverfunksjon
Det er først ved mer uttalte leverskader med sviktende proteinsyntese at legemiddelmetabolismen reduseres (1). I artikkelen «Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon» skriver Spigset at det er liten grunn til å redusere legemiddeldosen hvis albuminkonsentrasjonen eller INR-nivåene ikke er påvirket. Det er videre viktig å starte med en lav dose for deretter øke gradvis og forsiktig ved behov. Legemidler med smal terapeutisk bredde bør unngås. Hvis det finnes analysemetoder bør man utføre serumkonsentrasjonsmålinger av legemidlene.
KONKLUSJON
Da leveren har en betydelig reservekapasitet betyr ikke sykdom i leveren nødvendigvis at pasienten får endret legemiddelmetabolisme og effekt. Valg av analgetika til en pasient med leversvikt må baseres på et klinisk skjønn som både tar hensyn til alvorlighetsgraden til leversvikten og behovet for smertedempende behandling. Vår vurdering er at paracetamol kan benyttes hos de fleste pasienter med leversykdom, men vil ikke være tilstrekkelig smertestillende ved mer uttalte smerter. For alle typer smertestillende er det viktig å starte med lav dose og hvis nødvendig øke dosen gradvis og forsiktig. Når det er mulig bør det utføres serumkonsentrasjonsmålinger av legemidlene.
Referanse 1 er oversendt spørsmålsstiller.
Referenser:- Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005;125:2645-6.
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Legemiddeldosering ved mage-tarmsykdom, leversykdom, hjertesykdom og nevrologisk sykdom. http://www.legemiddelhandboka.no/ (23. november 2012).
- RELIS database 2008; spm.nr. 2890, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
- Kampmann JP, Brørsen K, Simonsen U, red. Basal og klinisk farmakologi 2010; 4. udgave: s. 793-7.
- North-Lewis P, editor. Drugs and the liver 2008: s. 171-8.