Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Prolia (denosumab) - effekt og bivirkninger



Fråga: Kvinne har brukt alendronsyre/alendronat forebyggende mot osteoporose med liten effekt. Har blitt anbefalt bytte til Prolia (denosumab) og etterspør informasjon.

Svar: Prolia (denosumab) er et nytt preparat med indikasjon behandling av osteoporose hos postmenopausale kvinner som har økt risiko for brudd (samt bentap hos menn med prostatakreft som får hormonbehandling). Ifølge preparatomtalen reduserer det signifikant risikoen for vertebrale og ikke-vertebrale brudd samt hoftebrudd. Det gis som subkutan injeksjon hver 6. måned (1). Prolia ble godkjent på europeisk nivå i mai 2010.

Denosumab er et humant monoklonalt IgG2 antistoff fremstilt ved rekombinant DNA-teknologi (1). Dette antistoffet bindes med høy affinitet til reseptoren RANKL som finnes på overflaten av osteoklastprekursorer og osteoklaster. Dermed hemmes osteoklastdannelsen, -funksjonen og -overlevelsen slik at benresorpsjon reduseres i både kortikalt og trabekulært ben. Denosumab lagres ikke i skjelettet. Effekten er reversibel over en periode på flere måneder (2). Disse reseptorene finnes også på dendrittceller og i flere andre vev, inkludert brystvev, og i sentralnervesystemet. Foreløpig vet vi ikke så mye om betydningen av at samme reseptorer finnes i andre vev som det ikke er ønskelig å ramme.

Effekt ved osteoporose
Den studien som ligger til grunn for godkjenningen som forebyggende middel mot osteoporose er en internasjonal, multisenter, randomisert studie på 7 868 kvinner i aldersgruppen 60-90 år (gjennomsnitt 72 år) med T-score for bentetthet < -2,5 og som fikk denosumab eller placebo i 3 år (1,3). Alle fikk kalk og D-vitamin. 23,6 % av deltagerne hadde tidligere vertebrale frakturer og en antatt 10-års risiko på 18,6 % for store osteoporotiske brudd og 7,22 % for hoftebrudd. 4 500 deltagere vil bli fulgt over ytterligere 7 år. Denne studien viste en relativ risikoreduksjon (RR) på 40 % for hoftefraktur over 3 år. Dette tilsvarer 0,5 % absolutt risikoreduksjon (AR) (fra 1,2 % i placebogruppen til 0,7 % i Prolia-gruppen). For ryggfraktur (vertebral fraktur) var det en relativ risikoreduksjon på 68 %, tilsvarende en absolutt risikoreduksjon på 4,9 %. En subgruppeanalyse av høyrisikopasientene i gruppen viste tilsvarende effekt (4). Prolia økte også bentettheten på alle steder der den ble målt (5). Til sammen har ca. 1 700 kvinner vært med i to studier der denosumab ble sammenlignet med alendronsyre. Det betyr at halvparten fikk denosumab. Der fant man en litt større økning i benmasse med denosumab enn med alendronsyre/alendronat, men det er ikke vist at det gir bedre beskyttelse mot brudd. I alle andre studier er denosumab kun sammenlignet med placebo, og det er derfor ikke kjent om det har bedre effekt enn alendronsyre/alendronat. En sammenligning på tvers av studier der alternativer som andre bisfosfonater, teriparatid og parathormon er prøvd ut mot placebo er vanskelig fordi studier med ulike legemidler mot osteoporose baseres på pasientgrupper med svært ulik frakturrisiko (2).

Sikkerhet
Fordi denosumab er et monoklonalt antistoff, er det blant annet risiko for immunreaksjoner og infeksjoner. De vanligste bivirkningene (rapportert for alle indikasjoner, altså ikke bare osteoporose) er urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjoner, ischias, katarakt, obstipasjon, utslett og smerter i armer og ben. Hudinfeksjoner, hovedsakelig cellulitt, kan være så alvorlig at det kan føre til sykehusinnleggelse. En lav risiko for osteonekrose i kjeven foreligger, som for bisfosfonater. Tannsjekk bør derfor foretas før oppstart. Katarakt er bare sett hos menn som har brukt Prolia for prostatakreft. Hypokalsemi motvirkes med tilskudd av kalk og D-vitamin (1). Risiko for atypiske lårhalsbrudd er nylig omtalt i et brev til helsepersonell (6). Fatal hypokalsemi har forekommet ved bruk av Xgeva, som inneholder samme virkestoff og brukes ved benmetastaser (7).

Foreløpig er Prolia brukt av rundt 8 000 kvinner. Risikoprofilen er ikke fullstendig kartlagt, spesielt ikke når det gjelder lang tids bruk. Selv om denosumab har gitt få bivirkninger i studiene, er det på grunn av virkningsmekanismen og erfaring fra andre monoklonale antistoffer, god grunn til overvåkning med tanke på uventede effekter. Denosumab er derfor satt opp på listen 'Legemidler under særlig overvåkning' (8).

Vi kjenner ikke til de avveininger som er gjort vedrørende pasientens ønsker og behandlingsbehov. De terapianbefalinger vi har gjennomgått er tilbakeholdne når det gjelder denosumabs rolle i osteoporosebehandlingen. Generelt tilrådes forsiktighet og nøye overvåkning med tanke på risiko for alvorlige bivirkninger.

UpToDate (9) konkluderer med at denosumabs rolle i osteoporosebehandlingen ikke er avklart og at det ikke anbefales som osteoporoseprofylakse. Årsaken er først og fremst at det ikke er foretatt direkte sammenligninger med annen behandling, at det mangler lang tids sikkerhetsdata og at annen behandling er tilgjengelig. I noen tilfeller kan individuelle vurderinger gjøre at man velger å bruke denosumab, for eksempel hvis et hyppigere doseregime er vanskelig å gjennomføre eller hvis pasienten ikke har respondert på annen behandling.

Tidsskriftet Prescrire har konkludert med at det ikke er grunn til å starte med denosumab basert på den dokumentasjonen som foreligger per 2011 (5). Deres begrunnelse er at denosumab ikke er sammenlignet med alendronsyre/alendronat direkte, og indirekte sammenligninger kan heller tyde på at det er mindre virksomt. Det er ikke sett på om den observerte økningen i benmasse fører til færre brudd - et relevant endepunkt. Bivirkningsprofilen er, som ved alle nye legemidler, dårlig kartlagt. Så langt er det sett alvorlige infeksjoner (hos de som har brukt det for prostatakreft), hudsykdommen cellulitt, fotosensitivitet og bulløse utbrudd og osteonekrose i kjeven (som ogå bisfosfonater kan gi). Pankreatitt og hypokalsemi er vanlig. Brukere må derfor ta kalsium og vitamin D. Kataraktutvikling er sett hos de som har brukt det for prostatakreft.

Det er publisert en relativt ny norsk artikkel fra noen av forfatterne som deltok i den internasjonale studien som er nevnt tidligere. De konkluderer med at det har effekt, ser ut til å ha en gunstig risikoprofil og kan være et alternativ til bisfosfonater, men plass i terapien er ikke diskutert nærmere. Flere av forfatterne har relevante interessekonflikter (10).

Interaksjoner
Det antas å være liten risiko for interaksjoner fordi denosumab er et antistoff som ikke elimineres via hepatisk metabolisme (11). Det er ikke gjort interaksjonsstudier og ingen interagerende legemidler er nevnt i preparatomtalen (1).

Konklusjon
Denosumab anses ikke som et førstehåndsmiddel i osteoporoseprofylakse, men kan være et alternativ til enkelte pasienter.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prolia. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15.11.2012).
  2. Törring O. Denosumab effektivt mot benskörhet. Läkartidningen 2010; 107(9): 574-5.
  3. Cummings SR, San Martin J, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM 2009; 361: 756-65.
  4. Boonen S, Adachi JD, et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (6): 1727-36.
  5. Anon. Denosumab. Limited efficacy in fracture prevention, too many adverse effects. Prescrire Int 2011; 20 (117): 145-8.
  6. Statens legemiddelverk. Prolia (denosumab) og risiko for atypiske lårhalsbrudd. http://www.legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Sider/Denosumab-(Prolia)-og-risiko-for-atypiske-lårbensbrudd.aspx, 20. februar 2013.
  7. Amgen/Health Canada. XGEVA (denosumab) – Risk of severe symptomatic hypocalcemia, including fatal cases. 28. mai 2012.
  8. Statens legemiddelverk. Legemidler under særlig overvåking. www.legemiddelverket.no/upload/159060/2011-10-28%20Legemidler%20under%20særlig%20overvåking.pdf (oppdatert 2011-10-28).
  9. Rosen HN. Denosumab for osteoporosis. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 19. mars 2012).
  10. Syversen U, Halse JI et al. Denosumab for behandling av postmenopausal osteoporose. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131(19): 1893-6.
  11. Institut for rationell farmakoterapi 2. juli 2010. Prolia (denosumab). www.irf.dk.