Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Rivaroksabanbehandling ved samtidig bruk av dronedaron



Fråga: Middelaldrende, nyrefrisk og normalvektig kvinne har atrieflimmer, og behandles med rivaroksaban (Xarelto) 20 mg for dette. Imidlertid nylig lagt til dronedaron (Multaq). Lege er klar over at det kan være en interaksjon mellom disse legemidlene, men spør om samtidig bruk er mulig. Bør i så fall rivaroksabandosen reduseres? Og evt. til hva? Bør hun bytte tilbake fra rivaroksaban til warfarin?

For øvrig bruker kvinnen metoprolol (Selo-Zok), irbesartan/hydroklortiazid (CoAprovel) og pantoprazol (Somac).

Svar: Dronedaron er en moderat hemmer av CYP3A4, en svak hemmer av CYP2D6 og en potent hemmer av P-glykoproteiner (P-gp) (1), og har dermed et betydelig interaksjonspotensiale.
Rivaroksaban, og de andre nye antikoagulasjonsmidlene dabigatran og apiksaban, er alle substrater for CYP3A4 (unntatt dabigatran) og for den cellulære efflukspumpen P-gp (2,3). Samtidig bruk av dronedaron og rivaroksaban, eller dabigatran eller apiksaban, medfører derfor risiko for interaksjon i form av økt plasmakonsentrasjon av antikoagulasjonsmidlet og blødningsfare (4).

Dronedaron kan altså påvirke metabolismen av rivaroksaban via to mekanismer, men kombinasjonen er (så langt) ikke kontraindisert (1,2). Statens legemiddelverks interaksjonssøk angir at kombinasjonen er kontraindisert i preparatomtalen til rivaroksaban (5), men dette stemmer ikke med opplysningene i gjeldende norske preparatomtale (2). Vi har gjort Legemiddelverket oppmerksom på denne diskrepansen. Kombinasjon av rivaroksaban med legemidler som er sterke hemmere av både CYP3A4 og P-gp anbefales ikke, men er heller ikke kontraindisert i følge den norske preparatomtalen (2). Det kan imidlertid ikke utelukkes at en kontraindikasjon for kombinasjonen rivaroksaban og dronedaron kan komme etterhvert som man får mer erfaring fra klinisk praksis med kombinasjonens interaksjonspotensiale og sikkerhet.
Det er allerede kontraindisert å kombinere dronedaron og dabigatran (Pradaxa), selv om dronedaron kun påvirker metabolismen av dabigatran via den ene av metabolismeveiene, P-gp (1,6,7).

Flere interaksjonsdatabaser, også Legemiddelverkets interaksjonssøk (jfr ovenstående), angir at dronedaron og rivaroksaban kan kombineres, men at forholdsregler bør tas (5,8), mens andre ikke omtaler kombinasjonen med dronedaron spesielt, kun kombinasjon mellom rivaroksaban og legemidler som hemmer CYP3A4 og/eller P-gp generelt (9,10).
Clinical Pharmacology (8) angir at samtidig behandling med rivaroksaban og dronedaron bør gjøres med forsiktighet hos pasienter med redusert nyrefunksjon, men at det er usikkert om klinisk signifikant interaksjon oppstår ved samtidig bruk av legemidlene ved normal nyrefunksjon. I følge samme kilde angir produsenten at det er lite sannsynlig at kombinasjon av rivaroksaban og dronedaron påvirker blødningsrisikoen hos nyrefriske pasienter.
Dersom man velger å behandle pasienter med rivaroksaban og dronedaron samtidig er det viktig å følge opp pasienten tett med hensyn til tegn og symptomer på rivaroksabantoksisitet (9). Det finnes pr i dag ikke lett tilgjengelige metoder for å måle antikoagulasjonseffekten av riviaroksaban, og det gjør det vanskeligere å styre behandlingen. Det finnes pr i dag heller ikke retningslinjer for hvor mye man evt kan redusere dosen av rivaroksaban for å få lavere risiko for blødningskomplikasjoner uten at man risikerer for dårlig effekt og mulighet for tromboser. Det er med andre ord mulig at man mister kontrollen med om doseringen er adekvat eller ikke (11).

Metabolismen av warfarin kan også påvirkes av CYP3A4-hemmere og klinisk signifikant økning i INR er sett ved samtidig bruk av warfarin og dronedaron (1,4). Siden man har muligheter for å monitorere warfarinbehandlingen ved å måle INR og eventuelt justere doseringen, kan warfarin og dronedaron være en tryggere kombinasjon enn rivaroksaban og dronedaron (11).

Amiodaron hemmer også P-gp, men i mindre grad enn dronedaron. Amiodaron har generelt mange, til dels alvorlige bivirkninger, men kan eventuelt vurderes som et alternativ til dronedaron (5,11).

KONKLUSJON
Det er begrenset klinisk erfaring med samtidig behandling med rivaroksaban og dronedaron. Kombinasjonen er ikke kontraindisert, men interaksjon og risiko for blødninger kan ikke utelukkes. Ved samtidig bruk anbefales av pasienten følges tett, men manglende mulighet til å monitorere antikoagulasjonseffekten gjør dette vanskelig å gjennomføre. Det er heller ikke fastslått om, eller eventuelt hvor mye, rivaroksabandosen kan eller bør reduseres ved samtidig bruk.
Warfarin i stedet for rivaroksaban kan være et tryggere alternativ, men også ved denne kombinasjonen kan interaksjoner forekomme. Imidlertid finnes muligheter for å monitorere behandlingen og eventuelt justere warfarindosen dersom interaksjon oppstår.
Amiodaron i stedet for dronedaron er en annen mulighet som eventuelt kan vurderes, men amiodaron har generelt mange bivirkninger.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Multaq. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13. desember 2012).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xarelto 20 mg. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. mai 2013).
  3. Dyrkorn R, Roland PDH. Nye antikoagulantia – bør vi ha litt kaldt vann i blodet? Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133(4): 390–1.
  4. Helsedirektoratet og Statens legemiddelverk. Informasjon om de nye perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apiksaban. Vedlegg 2 (tabell). http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/informasjon-om-de-nye-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apiksaban/Sider/default.aspx (Publisert: januar 2013).
  5. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk: Rivaroksaban + dronedaron. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (21. august 2013).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pradaxa. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 15. juli 2013).
  7. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk: Dabigatran + dronedaron. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (21. august 2013).
  8. Clinical Pharmacology 2013 database. Drug Interaction Report: Rivaroxaban + dronedarone. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (22. august 2013).
  9. Lexicomp Online: Interactions. Rivaroxaban + dronedarone. http://www.helsebiblioteket.no/ (22. august 2013).
  10. Baxter K, Preston CL editors. Stockleys Drug Interactions. Rivaroxaban + drugs that inhibit CYP#a¤ and/or P-glycoprotein. http://www.medicinescomplete.com/ (22. august 2012).
  11. Overlege. Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus, pers. medd. 22. august 2013.