Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Erytromycin som prokinetisk medikament ved dysmotilitet i tarm



Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Kvinne i slutten av 50-årene med begrenset kutan systemisk sklerose med uttalt dysmotilitet i tarm, nærmest aperistaltisk øsofagus, men påvist normal peristaltikk i ventrikkel. Hennes hovedproblem er refluks med oppkast 4-5 ganger per uke, må sitte og sove om natten på grunn av refluks. Medikamentell behandling av refluks med Nexium (esomeprazol) 40 mg x 3, Gaviscon (alginsyre) og Zantac (ranitidin) 300 mg. Hun har ikke tilfredsstillende effekt av Nexium. Har forsøkt Afipran (metoklopramidhydroklorid) og Motilium (domperidon) som prokinetisk medikament. Bruker også Prednisolon 5 mg x 1, Adalat Oros (nifedipin) 60 mg x 1, Sarotex (amitriptylin) 10 mg kveld og Mogadon (nitrazepam) 5 mg kveld.

Med håp om å lindre nattlig refluks ble det startet med Ery-Max (erytromycin) 250 mg kveld. Etter oppstart av erytromycin har hun de siste to ukene hatt kun en episode med oppkast (mot vanligvis 4-5 per uke). Erytromycin har en rekke interaksjoner, det kan blant annet øke serumkonsentrasjon til esomeprazol 2-4 ganger. Er det en gruppeeffekt på PPI? Kan hun forsøke et annet PPI? Er interaksjonen uavhengig av dosen på erytromycin?

Erytromycin kan også øke serumkonsentrasjonen av nifedipin. Det planlegges dosereduksjon av nifedipin. Nifedipin kan i seg selv redusere spinchtertonus i øsofagus (som allerede er tapt). Inntil videre står hun på erytromycin 250 mg x 1 som prokinetisk medikament, men er litt bekymret for å bruke det fast over lengre tid på grunn av risiko for rytmeforstyrrelser. Pasienten har normal QT-tid.

Svar: Interaksjon mellom erytromycin og protonpumpehemmere (PPI) Ved interaksjonssøk i anerkjente databaser (1-6) finner vi at det foreligger interaksjon mellom erytromycin og de tre protonpumpehemmerne omeprazol, lansoprazol og esomeprazol. Vi kan ikke se at det er noen kjent interaksjon mellom erytromycin og pantoprazol. Statens legemiddelverk oppgir at erytromycin gitt samtidig med omeprazol kan gi en inntil fire ganger høyere konsentrasjon av omeprazol. Evidensen for dette er imidlertid begrenset da opplysningen om økt konsentrasjon av omeprazol stammer fra én enkelt pasientkasus. Denne pasienten fikk samtidig behandling med 500 mg erytromycin daglig og 20 mg omeprazol daglig i åtte uker (2).

Cytokrom P450 isoenzymet CYP3A4 er involvert i metabolismen av blant annet omeprazol, lansoprazol og esomeprazol. Erytromycin ser ut til å hemme metabolismen av omeprazol, lansoprazol og esomeprazol via CYP3A4. Det ser ikke ut til å foreligge noen klinisk signifikant interaksjon mellom erytromycin og pantoprazol (2). På bakgrunn av opplysningene vi har funnet kan man hos den aktuelle pasienten vurdere å bytte fra behandling med esomeprazol til pantoprazol. Spørsmålsstiller lurer på om interaksjonen mellom erytromycin og PPI er doseavhengig. Ved interaksjonssøk finner vi ikke dokumentasjon på at interaksjonen mellom erytromycin og PPI er doseavhengig. Erytromycin er en kraftig hemmer av CYP3A4, og det er derfor grunn til å tro at interaksjonen er gjeldende ved helt vanlige og relativt lave behandlingsdoser med erytromycin (1-6).

Bruk av erytromycin og prokinetisk effekt
Erytromycin brukes som kjent i behandling av gastroparese. Erytromycin virker prokinetisk ved å utøve agonistisk effekt på motilinreseptorer i magesekken. Dette fører til sammentrekninger av glatt muskulatur og bedre tømming av magesekken. Erytromycin har også noe prokinetisk virkning i de andre deler av øvre gastrointestinaltraktus (8-10). Intravenøst (i.v.) administrert erytromycin er mer effektiv med tanke på prokinetisk effekt enn oralt administrert erytromycin. I.v. erytromycin bør imidlertid forbeholdes situasjoner med akutt forverring av gastroparese hvor oralt inntak ikke lar seg gjennomføre (8). En dose på 3 mg/kg hver åttende time er vist å være effektiv ved i.v. administrering (i.v. infusjon over 45 minutter for å unngå sklerose i vener) (11). Oralt administrert erytromycin bør i utgangspunktet ikke gis sammenhengende i mer enn fire uker. Grunnen til dette er at effekten av erytromycin avtar grunnet takyfylaksi/toleranseutvikling og nedregulering av motilinreseptorer. Klinisk respons er vist å avta etter fire uker, men enkelte pasienter kan fortsatt ha noe effekt ut over dette tidsrommet (8,11). Langvarig behandling med oralt administrert erytromycin bør kun gis til pasienter som ikke responderer på annen prokinetisk behandling, og som fortsetter å ha en symptomforbedring (8).

Bruk av doser på 250 mg erytromycin kan øke sannsynligheten for magesmerter og toleranseutvikling. UpTo Date angir doseringen 40 - 250 mg tre ganger daglig før måltid ved behandling av gastroparese (8). Hos pasienter med gastroparese vil medikamenter i flytende form (miksturer) i mindre grad akkumuleres i magesekken sammenlignet med tabletter. Tabletter krever en mer effektiv motilitet for å tømmes ut av magesekken. Flere tabletter som har blitt liggende i magesekken kan tømmes ut sammen, føre til høyt plasmanivå etter absorbsjon og potensielt bivirkninger. Det vil derfor være fordelaktig å gi erytromycin i flytende form (8,11).

Toleranseutvikling og potensielle bivirkninger av erytromycin begrenser bruken i behandling av gastroparese. Erytromycin er blant annet vist å kunne gi forlenget QT-tid i EKG og alvorlig hjertearytmi (torsade de pointes/TdP) (8,10-12). Faktorer som kan bidra til å øke risiko for lang QT-tid og arytmi er følgende: hypokalemi, hypomagnesemi, koronar hjertesykdom, atrieflimmer, kardiomyopati, hjertesvikt og koadministrasjon av to eller flere medikamenter som kan gi forlenget QT-tid.

Erytromycin metaboliseres i leveren via isoenzymene CYP1A2 og CYP3A4. Erytromycin er en kraftig hemmer av disse enzymene. Når erytromycin brukes i kombinasjon med andre medikamenter som hemmer CYP3A4, vil konsentrasjonen av erytromycin øke, og derav også risikoen for bivirkninger som forlenget QT-tid. Vi kan ikke finne litteratur som beskriver om det å bruke erytromycin over lengre tid i seg selv er skadelig. Problemene ser ut til å være relatert til toleranse- og resistensutvikling, samt ellers kjente bivirkninger som gastrointestinalt ubehag.

Vi ser at den aktuelle pasienten har brukt eller bruker domperidon (Motilium). Domperidon metaboliseres av CYP3A4, og tillegg av erytromycin (som er en hemmer av CYP3A4) kan gi en tre ganger økning i plasmanivået av domperidon. Domperidon og erytromycin kan begge alene forlenge QT-tiden, og har vist additive effekter på QT-tid ved samtidig bruk. En økning i QTc-intervallet på 9,9 millisekunder ble sett i en studie av friske frivillige (2). Ifølge preparatomtalen til domperidon bør kombinasjon med erytromycin unngås (7).

Amitripylin
Den aktuelle pasienten bruker amitripylin. Trisykliske antidepressiva (TCA) har vært brukt mot kvalme, oppkast og magesmerter hos pasienter med gastroparese (8,11). TCA kan potensielt senke tømningshastigheten fra magesekken grunnet deres antikolinerge effekter. Ved bruk av TCA anbefales det defor å bruke en lav dose nortriptylin, da denne typen TCA har lavere antikolinerg effekt en for eksempel amitripylin (8,11).

Alginsyre
Det kan nevnes at absorpsjon av flere medikamenter kan påvirkes av antacida som Gaviscon (alginsyre), og det anbefales derfor at antacida og andre legemidler bør inntas med minst to timers mellomrom. Slik anbefaling er gitt i både godkjent preparatomtale, Felleskatalogtekst og pakningsvedlegg for Gaviscon. Gaviscon kan for eksempel gi redusert absorpsjon av prednisolon (13).

KONKLUSJON
Det foreligger interaksjon mellom erytromycin og de tre protonpumpehemmerne omeprazol, lansoprazol og esomeprazol. Vi kan ikke finne dokumentasjon på at interaksjonen er avhengig av dosen med erytromycin. Vi kan ikke se at det er noen klinisk signifikant interaksjon mellom erytromycin og pantoprazol, og man kan vurdere å bruke pantoprazol i stedet for esomeprazol hos den aktuelle pasienten.

Erytromycin virker prokinetisk ved å utøve agonistisk effekt på motilinreseptorer i magesekken. Oralt administrert erytromycin bør i utgangspunktet ikke gis sammenhengende i mer enn fire uker på grunn av takyfylaksi/toleranseutvikling og nedregulering av motilinreseptorer. Enkelte pasienter kan imidlertid fortsatt ha noe effekt ut over dette tidsrommet.

Erytromycin er vist å kunne gi forlenget QT-tid i EKG og alvorlig hjertearytmi (torsade de pointes/TdP). Erytromycin er en kraftig hemmer av CYP1A2 og CYP3A4. Når erytromycin brukes i kombinasjon med andre medikamenter som hemmer CYP3A4, vil konsentrasjonen av erytromycin øke, og derav også risikoen for forlenget QT-tid.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. Erytromycin og omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (12. november 2013).
  2. Baxter K, Preston CL editors. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (12. november 2013).
  3. Lexi-drugs in Lexicomp. Erythromycin. Omeprazole. Lansoprazole. Pantoprazole. Esomeprazole. http://www.helsebiblioteket.no/ (12. november 2013).
  4. Clinical Pharmacology 2013 database. Erythromycin. Omeprazole. Lansoprazole. Pantoprazole. Esomeprazole. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (12. november 2013).
  5. DoubleCheckMD. Erythromycin. Omeprazole. Lansoprazole. Pantoprazole. Esomeprazole. http://doublecheckmd.com/DTHome.do (12. november 2013).
  6. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. http://www.drug-interactions.com/ (12. november 2013).
  7. Electronic Medicines Compendium. Preparatomtale (SPC) Motilium 10. http://emc.medicines.org.uk/ (Sist oppdatert: 21. desember 2012).
  8. Michael Camilleri. Treatment of gastroparesis. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 17. juli 2013).
  9. Chini P, Toskes PP et al. Effect of azithromycin on small bowel motility in patients with gastrointestinal dysmotility. Scand J Gastroenterol. 2012;47(4):422-7.
  10. Berthet S, Charpiat B et al. Erythromycin as a prokinetic agent: Risk factors.
  11. Camilleri M, Parkman HP et al. Clinical Guideline: Management of Gastroparesis. Am J Gastroenterol 2013;108:18-37.
  12. Berul CI, Seslar SP et al. Acquired long QT syndrome. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 06. september 2013).
  13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Gaviscon. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 30. desember 2008).