Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av metotreksat gitt som injeksjon vs. tabletter



Fråga: En pasient bruker metotreksat mot revmatoid artritt (RA) og er plaget med uvelhet og kvalme som bivirkninger. Lege vurderer å behandle henne med injeksjon i stedet. Gir metotreksat i injeksjonsform mindre bivirkninger enn tabletter?

Svar: Metotreksat kan gis peroralt, intramuskulært eller subkutant. Metotreksat viser ikke-lineær kinetikk og stor interindividuell variasjon etter oral administrering. Dette har sin årsak i at absorbsjonen fra tarm skjer via en aktiv, mettbar transportprosess. Peroral administrering av metotreksat gir derfor mer uforutsigbar biotilgjengelighet enn parenteral administrering (1,2). Det kan se ut som pasienter vil respondere bedre på parenteral terapi og ha det bedre klinisk om man bytter fra po til im eller sc administrering av samme vedlikeholdsdose. Den viktigste forklaringen er at mer legemiddel når sirkulasjonen (2).

Bivirkninger
De vanligste bivirkningene skyldes gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering (3). I de godkjente norske preparat omtalene (SPC) for metotreksat, både tablett og injeksjonsvæske, oppgis det at svært vanlige bivirkninger er stomatitt, kvalme og mageproblemer. Generelt er forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger avhengig av dose og hyppigheten av administrasjonen (4,5). I et større bivirkningsoppslagsverk er det omtalt at gastrointestinale bivirkninger spesielt ses ved peroral behandling (6).

Virkningsmekansime
Metotreksat er en inaktiv folsyreantagonist. For å utøve sin effekt må det tas opp aktivt av cellene via folattransportsystemet. I cellene metaboliseres metotreksat til polyglutamatderivater som er aktive derivater som hemmer blant annet enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR). Dette enzymet omdanner folsyre til tetrahydrofolat (FH4), som er nødvendig for DNA-syntese og celledeling. Ved hemming av DHFR blokkeres regenereringen av folat, og cellenes syntese og reparasjon av DNA hemmes. Hemmingen skjer i alle humane celler, men vev med rask celleproliferasjon er mest utsatt; dette gjelder blant annet slimhinneepitel (7,8).

GI-skadene etter metotreksat har blant annet blitt relatert til folatmangel. I dag gis ofte folattilskudd ved administrering av metotreksat. Andre faktorer som dose, eksponeringstid, alder, nyrefunksjon og samtidig bruk av andre legemidler har også innflytelse på toksisiteten av metotreksat. Den fullstendige mekanisme for hvordan metotreksat utøver sin effekt på slimhinnene er ikke klar (7). Flere studier viser at selv om folattilskudd reduserer de mest alvorlige bivirkningene, vil de mindre bivirkningene som feks. kvalme kunne vedvare (9).

Det er gjort flere studier som ser på om den kjente forskjellen i biotilgjengelighet har klinisk effekt og flere har funnet at s.c administrering av metotreksat er signifikant mer effektiv enn p.o behandling (10,11). Når det gjelder bivirkninger så er metotreksat inaktiv og må metaboliseres til polyglutamatderivater for å utøve sin effekt. De GI-bivirkningene som kan oppstå ved bruk av metotreksat skyldes i hovedsak en systemisk effekt og er derfor i prinsippet ikke avhengige av legemidlets formulering eller administrasjonsmåte (7). Men det er noen studier som anbefaler skifte til parenteral behandling ved GI-bivirkninger og mener dette har effekt (9-12). En randomisert kontrollert studie fant forskjell i effektivitet av behandlingen gitt parenteralt versus peroralt, men klarte ikke å påvise forskjell i toleranse av legemiddelet (9,13).

De fleste data mener det er en fordel å bytte fra oral til parenteral metotreksat når det er inadekvat respons på oral behandling (10,13,14). Flere studier har vist at pasienter tar lavere dose enn forskrevet eller stopper behandling pga. bivirkninger, og det er derfor viktig med optimalsering av behandling (9).

KONKLUSJON
Det er rapportert hyppig GI bivirkninger som kvalme både ved po og parenteral bruk av metotreksat. Mekanismen for metotreksats effekt på slimhinnen er ikke klar, men bruk av parenteral behandling av metotreksat har flere fordeler enn oral behandling. Biotilgjengeligheten vil øke, effekten øker, mulig noe mindre bivirkninger og hos noen økende komplians.

Referenser:
  1. RELIS database 2013; spm.nr. 4800, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  2. Kremer JM et al. Use of methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 4. mai 2012).
  3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Metotreksat. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret 4. oktober 2013).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexat. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 3. september 2012)
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 1. Novemnber 2013)
  6. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs used in cancer and immunology 2000: 1300.
  7. RELIS database 2009; spm.nr. 3012, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  8. Giftinformasjonen. Metotreksat - behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandling. http://www.helsebiblioteket.no/ (24. juni 2011)
  9. Dhir V, Aggarwal A. Methotrexate-related minor adverse effects in rheumatoid arthritis: more than a nuisance. J Clin Rheumatol. 2012; 18(1): 44-6.
  10. Mainman H, McClaren E. When should we use parenteral methotrexate? Clin Rheumatol. 2010; 29(10): 1093-8.
  11. Islam MS, Haq SA et al. Comparative efficacy of subcutaneous versus oral methotrexate in active rheumatoid arthritis. Mymensingh Med J. 2013; 22(3): 483-8.
  12. Katchamart W, Bourré-Tessier J et al. Canadian recommendations for use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010; 37(7): 1422-30.
  13. Braun J, Kästner P et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008; 58(1): 73-81.
  14. Yazici Y, Bata Y. Parenteral methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull Hosp Jt Dis (2013). 2013;71 Suppl 1:46-8.