Frågedatum: 2013-12-27

RELIS database 2013; id.nr. 3698, RELIS Sør-Øst

Baklofen og psykose/delir

Fråga: Pasient bruker baklofen i relativt høy dose. Han er nå psykotisk. Baklofen kan ha utløst psykose alene eller i kombinasjon med andre legemidler han fikk, herunder escitalopram. Lege har spørsmål om bivirkninger av baklofen, inkl. ved overdose og brå seponering, risikofaktorer for utvikling av delir, hyppighet og farlighetsgrad.

Svar: Baklofen er et spasmolytikum med strukturell likhet til gammaaminosmørsyre (GABA) og er en selektiv agonist for GABA-beta (1,2). Det gis peroralt eller intratekalt. Baklofen hemmer også substans P og kan gjennom denne mekanismen hemme dopaminerge nevroner i corpus striatum og det mesolimbiske området (3).

Det er stor variasjon i respons/effekt mellom pasienter, og det er ingen sammenheng mellom dose og respons. De vanligste bivirkningene etter oral dosering er sedasjon, uttalt svakhet, vertigo og psykiske forstyrrelser. Det er rapportert at 10-75 % av pasientene får bivirkninger, vanligvis ikke alvorlige, og noen avtar over tid (3). Tretthet eller andre bivirkninger kan komme før det er oppnådd tilstrekkelig spasmolytisk effekt. Plutselig doseøkning eller brå seponering kan gi bivirkninger (1).

Akutt toksisitet
Overdosering kan gi nedsatt bevissthet/koma, respirasjonsdepresjon, depresjon eller tap av reflekser og hypotoni. Symptomer som kan forekomme, men ikke alltid gjør det, omfatter bradykardi, hypotensjon, pupilleendringer, hypotermi, myoklonus, kramper og retrograd amnesi (1).

Overdoser skyldes vanligvis medisineringsfeil, overdose i suicidal hensikt eller eksperimentering. Tegn på overdose etter intratekalt administrert baklofen kan komme akutt eller gradvis (4). Hos pasienter som tidligere har brukt baklofen over lang tid kan en overdose gi forlengede og alvorlige seponeringssymptomer (3).

Et viktig punkt når det gjelder toksisitet er pasienter med subklinisk eller klinisk nyresvikt som skyldes nyresykdom eller andre legemidler. I 17 beskrevne tilfeller har hovedsymptomene vært endret bevissthet og magesmerter. Tid fra oppstart med baklofen til klinisk toksisitet har variert fra 1 time til 10 dager og var < 3 dager hos 11 pasienter. Kumulativ dose hos disse varierte fra 12.5-70 mg. Pasienter som samtidig fikk legemidler med depressiv effekt på CNS utviklet toksisitet raskere enn andre (3).

Nevrologiske og psykiske bivirkninger
Endringer i krampeaktivitet er stort sett beskrevet etter seponering, denne bivirkningen synes å forekomme hyppigere hos de som har en spastisk tilstand som skyldes hjerneskade. De nevrologiske symptomene som ikke skyldes bråseponering, utvikles oftest etter behandling over lang tid og hos eldre, men det er også rapportert nevrologiske symptomer etter få dager på lavdosebehandling (3). Dette er kanskje ikke så uventet når det er så stor individuell variasjon.

Psykiske bivirkninger som paranoia og hallusinasjoner kommer etter bråseponering og kan muligens skyldes overstimulering av dopaminnevronområdene etter at disse har vært hemmet over tid. I de tilfellene starter seponeringssymptomene vanligvis innen 12-38 timer og varer 1-2 dager. Innsetting av baklofen igjen fører til restituering i løpet av få dager. Psykiske symptomer er sjeldnere ved gradvis seponering, men kan ikke utelukkes da heller (3).

Psykiske symptomer er også beskrevet etter oral administrasjon og uten bråseponering. Dette har vært ved doser på 70-80 mg/dag og symptombedring skjedde da innen 1-3 døgn etter dosereduksjon. Dyskinesi er også beskrevet. Den antatte patogenesen for seponeringssyndromet er relatert til frigjøring av eksitatoriske nevrotransmittere som skjer når den hemmende effekten av baklofen plutselig opphører. Pasienter med lesjon i T6 eller høyere oppe i spinalkanalen, de samme pasientene som er i risikogruppe for episodisk autonom dysrefleksi, kan være mer sårbare for de mer alvorlige manifestasjonene av intratekal baklofenseponering (3,4).

Seponeringssymptomer
Brå seponering har vært assosiert med hallusinasjoner, kramper og manisk psykose (4). Symptomene kommer vanligvis 12-38 timer etter seponering og varer 1-2 døgn (3).

Seponering kan gi en tilbakeslagsreaksjon med økt spastisitet, og denne kan ledsages av hypertermi. Etter bråseponering er et bilde som ligner malignt nevroleptikasyndrom (MNS) rapportert med desorientering, tegn på autonom dysfunksjon, rigiditet, infeksjon, malgin hypertermi, økt total CK eller andre symptomer på en hypermetabolsk tilstand eller rhabdomyolyse (3,4). Lege har lurt på om pasienten fikk serotonergt syndrom (SS) eller malignt nevroleptikasyndrom (MNS), men symptomene gir ikke et klart svar, bl.a. fordi han ikke hadde feber. Serotonergt syndrom kan også forveksles med et SSRI seponeringssyndrom og med MNS, som SSRIer også er assosiert med (5,6). Serotonergt syndrom kjennetegnes ved å inntre raskt og gå raskt over (7). Baklofens seponeringssyndrom kalles av noen et MNS-lignende syndrom.

Risikofaktorer
Det er publisert rapporter på tilstander som kan interagere med oralt baklofen: pasienter med astma, med samtidig obstruktiv søvnapné og med spinalkanalskade, og når trisykliske antidepressiva administreres samtidig. Det er én rapport på en pasient som fikk en klinisk viktig muskelrelakserende effekt når han fikk to ulike trisykliske antidepressiva, en annen fikk uttalt spastisitet når han i tillegg til baklofen fikk fluoksetin (SSRI) og trazodon (MAO-hemmer). Det er ingen kjent interaksjon mellom escitalopram og baklofen, men begge virker på sentralnervesystemet. Det sies også at ved samtidig bruk av CNS-depressiva utvikles toksisitet raskere enn hos de som ikke får slik samtidig behandling (3).

Hyppighet av baklofenindusert delir
Det er umulig å si hvor hyppig delir kan forekomme fordi de fleste tilfellene vil skyldes feildosering, selvmordsforsøk og eksperimentering. Dermed mangler data fra kontrollerte studier, og bivirkningsrapportering er mangelfull. Det er heller ikke undersøkt i observasjonsstudier der man går inn og ser på registerdata. Det finnes dessuten ikke data for hyppighet av SS/MNS ved kombinasjon av baklofen med andre CNS-legemidler.

Hvor farlig (mortalitet) er disse tilstandene?
Mortalitet av SS og MNS synes generelt høy. For baklofen synes den imidlertid ikke å være så høy da bråseponering kan behandles med å gi baklofen, og overdose behandles med magetømming og ev. pustehjelp. Opptil 1700 mg skal være inntatt uten irreversible konsekvenser (1).

Hjørnestenen i behandling av seponeringssymptomer sies å være reduksjon i antall akutte eksaserbasjoner av muskelspastisitet, regulere blodtrykk og forebygge og behandle sentralnervøse komplikasjoner som kramper og delir. Per i dag er det ikke noen definitiv, effektiv tilnærming til behandling. Et utall stoffer er forsøkt med ulik grad av suksess. Dette omfatter oralt eller intratekalt baklofen (vanligst), benzodiazepiner (mest vanlige adjuvans), propofol, cyproheptadin og dantrolen (7,8).

1. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: B1.
2. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2012; 7th ed.: 458.
3. Dario A, Tomei G. A benefit-risk assessment of baclofen in severe spinal spasticity. Drug Safety 2004; 27(11): 799-818.
4. McEvoy GK, ed. Baclofen. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, (Sist revidert: 23.08.2012).
5. McEvoy GK, ed. Escitalopram. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Electronic version, (Sist revidert: 06.12.2012).
6. Hall M et al. Serotonin syndrome. Austr Prescriber 2003; 26(3): 62-3.
7. Höjer J et al. Serotoninergt syndrom – flera allvarliga fall med denne ofta förbisedda diagnos. Tidsskr Nor Legeforen 2002; 122(17): 1660-3.
8. Ross JC et al. Acute intrathecal baclofen withdrawal: a brief review of treatment options. Neurocrit Care 2011;14:103-8.