Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av donepezil og memantin



Fråga: Lege spør om det er hensiktsmessig å kombinere Aricept (donepezil) og Ebixa (memantin) hos en eldre kvinne med Alzheimer. Videre spør hun etter forventete bivirkninger.

Svar: Memantin
Memantin (Ebixa) er en NMDA-reseptorantagonist og er godkjent ved Alzheimers sykdom av moderat eller alvorlig grad. Memantin hemmer virkningen av patologisk økte nivåer av glutamat, som kan føre til nevronal dysfunksjon, symptomer og sykdomsutvikling ved demens (1). I følge Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL) har memantin i flere placebokontrollerte studier vist å gi generell klinisk effekt, mindre pleiebehov, bedre generell funksjonsevne og evne til å klare seg i dagliglivet, mens det ikke synes å ha effekt på kognitiv funksjon og psykiatriske problemer. En systematisk studie konkluderer med at memantin har en effekt på samme nivå som kolinesterase-hemmere. Det mangler imidlertid bevis for virkning ved mild Alzheimers sykdom (2). Memantin ser ut til å gi færre bivirkninger enn kolinesterasehemmere med svimmelhet rapportert som den hyppigste bivirkningen (3). Andre vanlige bivirkninger er hodepine, forvirring, tretthet og hallusinasjoner (4).

Donepezil
Donepezil virker ved å hemme sentraltvirkende acetylkolinesterase (AchE), enzymet som hydrolyserer acetylkolin, noe som forsterker den kolinerge funksjonen i sentralnervesystemet. Donepezil har i studier vist å ha høy affinitet for AchE i sentralnervesystemet og liten affinitet til perifert AchE (5). De fleste bivirkningene er knyttet til økt kolinerg aktivitet. De vanligste bivirkninger er tretthet, svimmelhet, appetittløshet, kvalme, brekninger, diaré og insomni. Disse er som oftest milde (6).

Kombinasjonsbehandling
Kombinasjonsbehandling med memantin og en kolinesterasehemmer kan være aktuelt, dog er klinisk effekt uklar. En randomisert, placebokontrollert studie viste ingen signifikante forskjeller ved kombinasjon av memantin og donepezil sammenlignet med donepezil alene (7). En observasjonsstudie konkluderer med at kombinasjonsbehandlingen medførte økt tid før institusjonsbehandling var nødvendig (8). I en mindre studie publisert nylig ble 33 pasienter med MMS-score fra 3-14 delt inn i to grupper, den ene gruppen fikk økt dosen donepezil, mens den andre fikk tillegg av memantin. Forfatterne konkluderer her med at tillegg av memantin både var trygg og effektiv behandling av disse pasientene, særlig med tanke på agitasjon (9). En annen, større studie publisert i 2013 er en metaanalyse av to 24-ukers studier av i overkant av 500 pasienter med MMS-score under 20. Alle disse brukte i utgangspunktet 10 mg donepezil pr døgn, og fikk tillegg av enten memantin 20 mg/døgn eller placebo. Forfatterne konkluderer med at tillegg av memantin gir signifikante fordeler etter 24 uker hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (10). I en oversiktsartikkel i den anerkjente databasen UpToDate skriver forfatterne at de anbefaler memantin i kombinasjon med en kolinesterasehemmer hos pasienter ved moderat til alvorlig Alzheimer grunnet potensiell, dog sparsomt dokumentert effekt i kombinasjon med kolinesterasehemmere (3).

Både donepezil og memantin utøver sin virkning i sentralnervesystemet. I enkeltdose farmakokinetikkstudier hos unge friske personer ble det ikke observert relevante interaksjoner mellom memantin og donepezil (11-13).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ebixa. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest 20. januar 2014).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Alzheimers sykdom (http://www.legehandboka.no/20. januar 2014).
  3. Press D.,Alexander M. Treatment of dementia. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 14. januar 2014).
  4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Memantin. http://www.legemiddelhandboka.no/ (20. januar 2014).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aricept. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest 20. januar 2014).
  6. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Primært sentraltvirkende antikolinesteraser. http://www.legemiddelhandboka.no/ (20. januar 2014).
  7. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012; 366: 957-9.
  8. Lopez OL, Becker JT, Wahed AS. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 600-7.
  9. Kano O, Ito H et al. Clinically meaningful treatment responses after switching to galantamine and with addition of memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:259-65.
  10. Atri A, Molinuevo JL et al. Memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy. Alzheimers Res Ther. 2013; 5(1): 6.
  11. Lægemiddelstyrelsen. Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (20. januar 2014).
  12. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (20. januar 2014).
  13. Clinical Pharmacology database. Drug interactions. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (20. januar 2014).