Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


ProArgi9 plus - informasjon



Fråga: Flere pasienter ønsker å starte opp med et kosttilskudd som heter ProArgi9 plus. Det hevdes å ha god effekt mot diabetes, hjertesykdom og kolesterol. Lege spør om RELIS har noe informasjon om dette produktet.

Svar: I følge produsenten, Synergy, er ProArgi9 plus et kosttilskudd som blant annet kan brukes for å forbedre sirkulasjonen. Hovedingrediensen angis å være l-arginin, en semi-essensiell aminosyre (1,2). Det oppgis å være 5 g i en porsjon. For øvrig inneholder ProArgi9 plus i følge produsentens hjemmeside l-citrullin, xylitol, granateplekonsentrat (Punica granatum), d-ribose, ekstrakt av drueskall (Vitis vinifera) og rødvinsekstrakt, samt vitaminene B6, B12, K2, D3 og folsyre (1,2). Produsenten kaller dette 'viktige ingredienser som tilsammen vil øke det kardiovaskulære systemet for bedre helse'. Det mangler mengdeangivelser for disse. L-citrullin kan øke konsentrasjonen av l-arginin i plasma (3).

Produsenten hevder at arginin er et 'mirakelmolekyl' med kraftige helsefremmende egenskaper. Disse 'bemerkelsesverdige' egenskapene hevder de ble belønnet med Nobelprisen i 1998 og tar det til inntekt for at l-arginin er bra og dokumentert i tusenvis av vitenskapelige kliniske studier. De skal ha utviklet produktet i samarbeid med en dr. Prendergast som sies å være en ledende argininforsker. I Pubmed finner vi imidlertid bare en relevant publikasjon av han fra 1995.

Det er riktig at tre forskere delte Nobelprisen i medisin i 1998 for sine studier av den rolle nitrogenmonoksid (NO) har som signalmolekyl i det kardiovaskulære systemet, men arginin var ikke fokus for forskningen (4). I organismen konverteres arginin til nitrogenoksid (NO) av NO-syntase. NO har ulike roller i ulike vev og konsentrasjonen av gassen er av kritisk betydning. I høye konsentrasjoner virker NO toksisk på cellene ved at aktiviteten i respirasjonskjeden blir redusert pga. hemming av cytokrom c-oksidase. I tillegg dannes frie radikaler som kan skade bestanddeler i cellene. NO kan derfor virke toksisk på bakterier og parasitter og spille en rolle i mikrobeforsvaret. Men dette er et tveegget sverd da for stor frigjøring av NO fra hvite blodceller til sirkulasjonen kan gi sirkulatorisk sjokk.

I fysiologiske konsentrasjoner har NO en rekke funksjoner, inkludert bedring av endotelfunksjonen ved å øke syklisk guanosinmonofosfat som gir arteriell og venøs vasodilatasjon (3).

L-arginin har blitt lansert som middel for kardiovaskulære tilstander, inkludert hjertesvikt, angina pectoris, hypertensjon, hyperkolesterolemi, perifer arteriell sykdom og generelt hos eldre (3,5). Dokumentasjonen som foreligger på mulig klinisk effekt og sikkerhet er imidlertid mangelfull (5-11). Noe av dokumentasjonen refererer også til intravenøs bruk ved alvorlige tilstander og er ikke relevant for oral bruk som kosttilskudd.

En normal vestlig diett gir ca. 5.4 g l-arginin daglig og fysiologisk plasmakonsentrasjon er 95-250 mikromol/l med fluktuasjoner gjennom døgnet (6). L-arginin metaboliseres i utstrakt grad i tarmen og leveren og har kort halveringstid, og det betyr f.eks. at for å oppnå en konsentrasjon som vil kunne ha kliniske effekter, må det brukes spesielle formuleringer av preparatet eller svært høye doser.

L-arginins rolle som forløper for NO er brukt som argument for stoffets effekt på kardiovaskulær sykdom (6). At endotelet fungerer dårligere når man blir eldre kan være et resultat av redusert produksjon eller biotilgjengelighet av NO (7). Med utgangspunkt i dyrestudier som har vurdert ’vaskulær helse’, har flere kliniske studier blitt utført. Disse har imidlertid ikke gitt et klart svar på om teorien stemmer. Noen studier har vist positive effekter, andre negative. Årsaken til det er ikke funnet, men i tillegg til pasientvariabilitet og demografiske forhold, er det stor variasjon mellom studiene når det gjelder dose og varighet. Oralt tilskudd med l-arginin til pasienter med koronarsykdom har altså gitt motstridende resultater.

Tousoulis og medarbeidere konkluderer med at oralt tilskudd med l-arginin kan være nyttig ved koronarsykdom for å bedre endotelfunksjonen og hemme plateaggregering (6). Men langtidseffektene er kontroversielle og klinisk nyttig dose er ukjent. Det er også slik at de fleste studiene har brukt surrogatendepunkter som f.eks. måling av endotelfunksjonen, og har ikke målt kliniske endepunkter. Det er heller ikke slik at det kan konkluderes med at endotelavhengig vasodilatasjon entydig reduserer kardiovaskulær risiko. Det er flere eksempler på at så ikke er tilfelle, f.eks. tilskudd med antioksidanter som vitamin E og hormonbehandling av postmenopausale kvinner. Retningslinjer må derfor avvente utfall av store prospektive studier som bruker l-arginin forebyggende (3,6).

Tousoulis sin hovedkonklusjon er at data tilgjengelig frem til 2007 foreløpig ikke tilsier at kronisk oralt l-arginininntak er effektivt i forebygging av aterosklerose, ei heller nødvendigvis trygt (6). Studier på bl.a. hjerteinfarkt og perifer arteriell sykdom har ytterligere bekreftet at l-arginininntak ikke nødvendigvis er trygt (9-11).

Heffernan og medarbeidere konkluderer med at hos friske yngre og hos eldre med intakt vaskulær endotelfunksjon så vel som hos selekterte pasientpopulasjoner (med perifer arteriesykdom og kronisk nyresykdom), har l-arginin ingen effekt på endotelavhengig vasodilatasjon og kan forverre pasientutfall (f.eks. gi postmyokardinfarkt (7). I utvalgte grupper av aldrende med åpenbar endoteldysfunksjon og reduserte argininlagre, kan l-arginin muligens bedre endotelfunksjonen via stoffets tilleggseffekt på systemisk hormonmodulering (øke GH) og antiinflammatoriske/antioksidante effekter på endotelcellenes fenotype. Effekt og sikkerhet over tid er dårlig undersøkt, derfor er det ikke grunnlag for å anbefale l-arginin som en generell vaskulær panacea for eldre.

En metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier for effekt på akutt hjerteinfarkt viste ingen effekt på klinisk utfall (9). En av disse studiene ble publisert i JAMA i 2006 og konkluderte med at l-arginin ikke bedret vaskulær stivhet eller ejeksjonsfraksjon og kan være assosiert med høyere postinfarktmortalitet (10). Studier har også vist negativ effekt ved bruk i kardiogent sjokk og én gruppe mener at studien TRIUMPH ga sterk indikasjon for å stoppe flere utprøvninger av ikke-spesifikke hemmere av NO-syntetase ved denne indikasjonen og muligens også ved andre kardiovaskulære tilstander.

Bivirkninger
Gitt intravenøst i lave doser synes l-arginin ikke å ha bivirkninger av betydning. Gitt oralt synes 9 g/dag å være maks dose som kan gis uten bivirkninger, men dette er ikke tilstrekkelig undersøkt. I doser som for eksempel 7 g x 3 kan l-arginin gi gastrointestinale symptomer som kvalme, diaré eller magesmerter. I sjeldne tilfeller er det sett flushing, hodepine og allergiske reaksjoner. På dette området er imidlertid lite kjent da det generelt sjelden rapporteres bivirkninger av såkalte kosttilskudd.

Interaksjoner
Interaksjonspotensiale med ingredienser i ProArgi9 plus er beskrevet i tidligere RELIS-utredning (12). Det er uforståelig for oss hvorfor et produkt som hevdes å virke fordi det inneholder l-arginin, også tilsettes en rekke andre ingredienser i ikke oppgitte mengder.

Konklusjon
L-arginin, som oppgis å være viktigste bestanddelen i ProArgi9 plus, er substrat for endotelt nitrogenoksidsyntase og viktigste forløper for nitrogenoksid (NO). At dette skal kunne utnyttes klinisk er imidlertid ikke vist og forblir en teori. Den beste dokumentasjonen kan sies å være den som viser at det på konkrete tilstander ikke virker og tvert imot kan være skadelig. Effekt i form av bedret endotelfunksjon hos friske eller hos pasienter med koronar aterosklerose eller hjerteinfarkt som får optimal medikamentell behandling er ikke vist. Det er således for tidlig å konkludere med at det har en rolle i primær eller sekundær forebyggelse av kardiovaskulære hendelser. Vi fraråder derfor bruk av l-arginin som kosttilskudd kjøpt via internett eller helsekostbutikker. Vi kan ikke konkludere om de øvrige ingrediensene siden mengder ikke oppgis, men enkelte ingredienser har potensiale for å interagere med enkelte legemidler.

Referenser:
  1. Synergy, Product Fact Sheet ProArgi9 plus http://us.synergyworldwide.com/Products/San.ashx?san=1&;amp;rc=15&FileName=/Test/Products/39_PROARGI9PLUS.PDF (Lest: 19.01.2011).
  2. Synergy, Product Brochure ProArgi9 plus http://us.synergyworldwide.com/Products/San.ashx?san=1&;amp;rc=15&FileName=/Test/Products/39_PROARGI9PLUS_BROCHURE_US_0109.PDF (Lest: 19.01.2011).
  3. Schwedhelm E, Maas R, Freese R et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol 2007; 65(1): 51-9.
  4. Sandberg M, Natarajan V. Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1998. Tidsskr Nor Legeforen 1998, http://ww2.tidsskriftet.no/tsweb/199830/leder4.html (sett: 30.03.2011)
  5. Natural Medicines Comprehensive Database. L-Arginine. http://www.naturaldatabase.com/ (Lest: 30.03.2011).
  6. Tousoulis D, Böger RH, Antoniades C et al. Mechanisms of disease: l-arginine in coronary atherosclerosis – a clinical perspective. Cardiovasc Med 2007; 4(5): 274-83.
  7. Heffernan KS, Fahs CA, Ranadive SM et al. L-arginine as a nutritional prophylaxis against vascular endothelial dysfunction with aging. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010; 15(1): 17-23.
  8. Böger RH. L-arginine therapy in cardiovascular pathologies: beneficial or dangerous? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 55-61.
  9. Sun T, Zhou WB, Luo XP et al. Oral L-arginine supplementation in acute myocardial infarction therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Cardiol 2009; 32(11): 649-52.
  10. TRIUMPH investigators. Effect of tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shick: the TRIUMPH randomized controlled tiral. JAMA 2007; 297(15): 1657-66.
  11. Wilson AM, Harada R, Nair N et al. L-arginine supplementation in peripheral arterial disease: no benefit and possible harm. Circulation 2007; 116(2): 188-95.
  12. Interaksjon mellom ProArgi9 plus og diverse legemidler. RELIS database 2011; spm.nr. 2384, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)