Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Imikvimod i graviditet



Fråga: Gynekolog ønsker informasjon: Bruk av Aldara (imikvimod) til gravid i første trimester. Det er ønske om dokumentasjon mht. sikkerhet og effekt. Gynekologen har sett i tidligere Relis-utredninger fra 2006, 2007 og 2008, men ser at det ikke er så mye informasjon i disse utredningene om bruk i 1. trimester. (Spørsmålsstiller har for øvrig sett i SPC, Janusinfo, Norsk legemiddelhåndbok mht. imikvimod.)

Svar: Trolig svært mange kvinner brukt imikvimod-krem under graviditeten. Dette er sannsynlig fordi kondylomer forekommer hyppig, svært mange graviditeter er ikke er planlagte, imikvimod-behandlingen pågår over uker og graviditet er en disponerende faktor for utbrudd. Antallet kasus i litteraturen er imidlertid for begrenset til å evaluere sikkerheten til bruk av imiquimod, både med hensyn ved bruk under graviditet generelt og særlig under første trimester.

Dokumenterte humane tilfeller i litteraturen
Vi har til sammen funnet beskrevet rundt 30 tilfeller i litteraturen der imikvimod-krem er brukt under graviditet (1-4). Blant disse tilfellene var det kun to kvinner som hadde brukt imikvimod i første trimester, og kun én av disse brukte imikvimod mot genitale vorter. Det er ikke meldt om misdannelser blant barna til noen av kvinnene. I den største kasusserien (n=17, kun eksponeringer i 2. og 3 trimester) var det én kvinne som opplevde uteruskontraksjoner, men vi anser det som svært usikkert om dette skyldtes legemiddeleksponeringen. Som nevnt i en RELIS-utredning fra 2006 (5) har produsenten av Aldara et eget register over bruk under graviditet. Vi har ikke funnet publisert data fra dette registeret.

Andre relevante data
Dyrestudier med drektige rotter viste ingen reproduksjonstoksisitet etter perorale doser som var 8 ganger høyere enn anbefalt human dose. (imikvimod brukes også peroralt i cancerbehandling) (6). Opptaket av imikvimod gjennom hud er svært begrenset, angitt til 0,2-2,5 prosent (2). Teratogene effekter utviser terskelverdi, og ut i fra et farmakologisk betraktninger synes det ikke sannsynlig at påføring på genitale og andre vorter skal medføre uønskede effekter hos gravide.

In vitro-studier med imikvimod har vist at legemiddelet stimulerer produksjonen av mange av de samme typene cytokiner som også uttrykkes i trofoblastlaget hos blastocysten tidlig i første trimester. Standardverket Briggs og Ciavattini et al. siterer en in vitro-studie fra 2000 som ønsket å studere om imikvimod-eksponering i første trimester kunne endre normal placentafunksjon. Resultatet av studien tydet på at imikvimod ikke induserer inflammatoriske cytokiner i trofoblastlaget, og derfor ikke interfererer med immunologiske mekanismer for spontanabort (1,7).

Nytte/risiko-vurdering
Vi har ikke foretatt spesifikt søk etter informasjon om risiko for barnet ved at mor har genitale vorter, men dette er også en faktor som må tas med i nytte/risiko-vurderingen. Ciavattini skriver at barnet får overført smitte under fødsel i 30 prosent av tilfellene der mor har anogenitale vorter, men at det ikke er vanlig med vedvarende infeksjoner hos den nyfødte (4). Center for Disease Control and Prevention (CDC) skriver i sin behandlingsveileder om genitale vorter fra 2010 at HPV 6 og 11 sjelden medfører respiratorisk papillomatose hos barnet (8). Det er også usikkert om behandling av anogenitale vorter reduserer infeksjonsrisikoen hos barnet og om keisersnitt beskytter barnet mot respiratorisk papillomatose (4,8). CDC angir spesifikt at keisersnitt ikke bør tas kun for å redusere infeksjonsrisiko hos barnet.

Ulike råd
Tilsynelatende er det ulike anbefalinger i ulike veildere angående bruk av imikvimod-krem under graviditeten. CDC angir i den nevnte behandlingsveilederen at imikvimod ikke skal brukes under graviditeten (8). Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) derimot, skriver at "Noen angir at imiqumod kan brukes" og henviser til to artikler (9). Produktomtalen (SPC’en) til Aldera skriver følgende om bruk av Aldara under graviditet: "Man må vise varsomhet ved forskrivning av legemiddelet til gravide kvinner" (10). Produsenten åpner derfor for at gravide kan bruke imikvimod. Den svenske kilden Janusinfo vurderer det også som usannsynlig at utvendig bruk skal innebære risiko for fosterskade, men vektlegger at det bør utvises noe forsiktighet på grunnlag av lite datamaterial (11).

KONKLUSJON
Per tid har vi ikke data som tilsier at imikvimod-krem er skadelig å bruke hos gravide. Virkestoffet tas i svært liten grad over huden, noe som tilsier at det ikke er sannsynlig med økt risiko for foster eller annen påvirkning på svangerskapsforløpet. Det humane datagrunnlaget er imidlertid for begrenset til å konkludere sikkert med hensyn til eksponering i første trimester og ellers i graviditeten.

Vår vurdering er at det i hvert enkelt tilfelle bør gjøres en vurdering av hvor viktig behandlingen med imikvimod er for kvinnen (og barnet).

Referenser:
  1. Maw RD. Treatment of external genital warts with 5% imiquimod cream during pregnancy: a case report. BJOG. 2004; 111: 1475.
  2. Einarson A, Costei A et al. The use of topical 5% imiquimod during pregnancy: a case series. Reprod Toxicol. 2006; 21: 1-2.
  3. Audisio T, Roca FC et al. Topical imiquimod therapy for external anogenital warts in pregnant women. Int J Gynaecol Obstet. 2008; 100: 275-6.
  4. Ciavattini A, Tsiroglou D et al. Topical Imiquimod 5% cream therapy for external anogenital warts in pregnant women: report of four cases and review of the literature. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 873-6.
  5. RELIS database 2006; spm.nr. 1738, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  6. Micromedex® 2.0 (electronic version). Imiquimod (Reprotox, Reprorisk System). http://www.micromedexsolutions.com/ (17. februar 2014).
  7. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk 2011; 9th ed.: 728-30.
  8. Center for disease control and prevention (CDC). Genital warts. Sexually transmitted diseases. Treatment guidelines, 2010. http://www.cdc.gov (21. februar 2014).
  9. Norsk elektronisk legehåndbok. Kondylomer. http://www.legehandboka.no/ (21. februar 2014).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aldara. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (17. februar 2014).
  11. Källén K, Winbladh B. Läkemedel och fosterpåverkan. Imikvimod. http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/ (Publisert: 26. juli 2013).