Frågedatum: 2014-03-21

RELIS database 2014; id.nr. 4047, RELIS Sør-Øst

Administrering og CNS-bivirkninger av benzylpenicillin og ampicillin

Fråga: Det arbeides med revidering av blandekort for benzylpenicillin og ampicillin i regi av blandekortgruppa i Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. I dag er det oppgitt på blandekortene for ampicillin og benzylpenicillin: "Doser større enn 50 mg/kg skal gis som infusjon over 30 minutter" og "Kan gi CNS-toksisitet ved høye doser og for rask injeksjon/infusjon", med henvisning til blant annet BNF for Children. Flere barneavdelinger har meldt at dette skillet mellom injeksjon og infusjon på 50 mg/kg bryter med deres rutiner. Barneavdelingene gir vanligvis intravenøs bolus (typisk dosering 60 mg/kg) raskt og har ikke sett CNS-bivirkninger. De vil gjerne at blandekortene skal gjenspeile denne praksisen. En sykehusfarmasøyt spør om det er meldt CNS-bivirkninger hos barn som blir behandlet intravenøst med ampicillin og benzylpenicillin, og ønsker hjelp til å vurdere hvorvidt intravenøs bolus er uproblematisk for alle barn (også premature og nyfødte) som skal få ampicillin og benzylpenicillin intravenøst. Til syke nyfødte barn administreres ofte antibiotika i sentralt venekateter, mens større barn ofte må bruke perifere vener. Sykepleierne ønsker generelt å gi legemidler til nyfødte som bolus, blant annet på grunn av væskerestriksjoner.

Svar: Vi har valgt å ta utgangspunkt i den potensielt mest sårbare gruppen av pasienter, de neonatale. Premature er ikke diskutert, da de krever mer spesialtilpassede doseringer i forhold til alder og vekt. Hvis man skal ha en retningslinje som er felles for alle pasienter må man ta utgangpunkt i den mest sårbare gruppen, selv om det er mulig at mer robuste pasienter kan tåle andre administrasjonsmåter. Alternativt må man skille mellom for eksempel aldersgrupper, sykdom og nyrefunksjon.

Vi har undersøkt CNS-bivirkninger ved intravenøs behandling med ampicillin og benzylpenicillin og når tidspunkt for cerebrospinalt (CSF) konsentrasjonsmaksimum (Cmax) teoretisk sett vil foreligge, begge deler med fokus på nyfødte om mulig.

Er det meldt CNS-bivirkninger ved intravenøs behandling med ampicillin og benzylpenicillin?
Det er vanskelig å tolke forekomst av og risiko for CNS-bivirkninger av betalaktamantibiotika. Mange pasienter får kombinasjoner av legemidler og er dessuten ofte svært syke. Reaksjonen kan være forårsaket av betalaktamet, andre legemidler eller selve sykdommen. Bivirkningslitteratur skiller i liten grad mellom dosering og administrasjonsmåter. Det kan også forventes stor grad av underrrapportering, og vi har ikke funnet studier der dette er systematisk undersøkt.

Klinisk erfaring med penicilliner og aminopenicilliner er omfattende. Deres hovedbegrensning er tendensen til å forårsake allergiske reaksjoner (1). Det er kjent at penicilliner kan gi nevrologisk påvirkning, blant annet kramper. Disse bivirkningene er sjeldne, og opptrer oftest med benzylpenicillin (1,2). Redusert nyrefunksjon er trolig den viktigste risikofaktoren for nevrotoksisitet av betalaktamer (3). Andre risikofaktorer for nevrotoksisitet er meget høye doser, redusert blodhjerne-barriere funksjon, CNS-skader og epilepsi, høy alder, hemming av transportsystemer for betalaktamer ut av CNS, og samtidig administrasjon av nefrotoksiske legemidler eller legemidler som senker krampeterskelen. Det er blant annet rapportert utvikling av epilepsi, kontinuerlige kramper, koma og et titalls dødsfall, som følge av mistenkt nevrotoksisitet av benzylpenicillin. Benzylpenicillin ble i eldre studier applisert direkte i hjernevev også hos mennesker, og dette er med på å danne basis for informasjon om nevrotoksisitet. Ampicillin er rapportert å være en femtedel så nevrotoksisk som benzylpenicillin, men disse dataene stammer fra eldre dyreforsøk hvor penicilliner ble injisert direkte inn i hjernen hos mus (4). Dyremodeller antyder at konsentrasjon av antibiotika i hjernevev, heller enn konsentrasjon i cerebrospinalvæske er prediktiv for nevrotoksisitet (3). Det er stor variasjon i benzylpenicillinnivåene som er målt i både blod (15-1150 IE/ml) og CSF (2-245 IE/ml) hos pasienter som får CNS-bivirkninger (5).

Nyfødte
Vi har ikke funnet artikler som beskriver nevrotoksisitet av benzylpenicillin eller ampicillin hos nyfødte, men det er beskrevet i andre pasientgrupper.

Hva sier litteratur om Cmax for CSF-konsentrasjoner, med fokus på barn?
Penicilliner har generelt god CNS-penetrasjon, dette gjelder også for benzylpenicillin og ampicillin (6). En eldre studie som hovedsakelig studerte CSF-konsentrasjoner av benzylpenicillin hos 24 barn (2 uker til 11 år), fant noe varierende tider for Cmax. Det ble tatt spinalpunksjon en halv time, 1 time, 2 timer eller 4 timer etter administrasjon. Barna fikk 250.000 IE/kg benzylpenicillin fordelt på 6 doser, som ble infundert over 15 minutter. Etter første dose ble CSF-Cmax målt etter 30 minutter (i gjennomsnitt), mens CSF-Cmax ble målt etter 1 time etter andre og tredje dose (i gjennomsnitt). Til sammenligning ble serum Cmax målt etter 30 minutter ved alle doser (et gjennomsnitt). Første måling ble først gjort etter 30 minutter. Penicillinkonsentrasjonene i CSF var lavere enn i serum (7).

Nyfødte
En annen eldre studie målte blant annet CSF-konsentrasjoner av benzylpenicillin hos nyfødte, men det ble brukt to forskjellige doser. Det er derfor dessverre ikke mulig å si noe om når CSF-Cmax inntraff utifra informasjon fra denne artikkelen (8), selv om en oversiktsartikkel bruker den til å mene at CSF-Cmax kommer to timer etter administrasjon av benzylpenicillin (9). Vi har ikke funnet studier med CSF-konsentrasjoner av ampicillin hos nyfødte.

Doseringer
Norske retningslinjer innen pediatri henviser til spesiallitteratur (for eksempel Neofax) for dosering av penicillin, ampicillin eller gentamicin ved tidlig neonatal sepsis (10).

Datagrunnlaget for dosering av penicilliner hos nyfødte er gammelt, med noen få unntak. En nyere oversiktsartikkel utrykker overraskelse over hvor få farmakokinetikk/ farmakodynamikkstudier av penicilliner som er utført på for tidlig fødte og nyfødte (11). En prospektiv blokkrandomisert studie fra 2007 som undersøkte sikkerhet og effekt av benzylpenicillin hos 18 nyfødte med veldig lav fødselsvekt, ga benzylpenicillin som en sakte bolusinjeksjon over 2 minutter i arterielt eller sentralt venekateter. Dosene av benzylpenicillin som ble brukt ble redusert utover i studien, da Cmin til de første 9 barna lå meget høyt over MIC-verdi for gruppe B-streptokokker (12). I en senere prospektiv blokkrandomisert studie sammenlignet samme forfatter henholdsvis ampicillin (25 mg/kg hver 8-12 time) og benzylpenicillin (15 mg/kg hver 8-12. time) med gentamicin som empirisk tidlig mistenkt sepsisregime (EOS) til nyfødte (ikke premature) (13). For administrasjonsmåte henvises det til den tidligere studien, hvor det ble brukt intravenøs injeksjon (12).

Benzylpenicillin
Neofax anbefaler å gi benzylpenicillin 50.000 IE/kg/dose (tilsvarer 30 mg/kg/dose) som intravenøs infusjon over 15 minutter eller intramuskulært, og eksempelvis benzylpenicillin over 75.000 IE/kg/dose (tilsvarer 45 mg/kg/dose) som intravenøs infusjon over 30 minutter eller intramuskulært (14). British National Formulary for Children (BNF for Children) anbefaler generelt å gi benzylpenicillin intravenøst til nyfødte og spedbarn over 15-30 minutter, og sier at det er viktig å gi infusjonene over lengre tid ved doser over 50 mg/kg. Det er ikke kommentert om det er spesielle forholdsregler som bør tas eksempelvis for barn under 1 måned (15). Vi anser BNF for Children og Neofax å være rimelig samstemte i sine anbefalinger for benzylpenicillin.

Ampicillin
Generelt angir Neofax å gi ampicillin som 25-50 mg/kg/dose som sakte intravenøs injeksjon. Ved GBS anbefales det ampicillin 66-100 mg/kg/dose intravenøst gitt tre ganger i døgnet (for nyfødte som er syv dager eller yngre). For intravenøs bruk er maksimal konsentrasjon angitt til 100 mg/mL, denne administreres sakte over 3 til 5 minutter (maksimalt 100 mg/minutt) (16). BNF for Children anbefaler at ampicillin gis som injeksjon eller infusjon. Injeksjoner anbefales fortynnet til 50-100 mg/ml. De sier at det er viktig å gi ampicillin over minst 30 minutter ved doser over 50 mg/kg for å hindre CNS-toksisitet, inkludert kramper (17).

Hva gjør norske nyfødtintensivavdelinger?
Kombinasjonen ampicillin og gentamicin brukes som empirisk behandling ved infeksjon hos nyfødte ved noen avdelinger, mens det ved andre brukes benzylpenicillin og gentamicin som empirisk standardbehandling. Benzylpenicillin anbefales gitt enten som infusjon over 30 minutter (18,19), eller som intravenøs injeksjon over 1-5 (1-3 og 3-5) minutter (20,21). Sykehusene har ulike doseregimer for benzylpenicillin injeksjon, henholdsvis 60 mg/kg og 50 mg/kg (20,21). Nyfødtintensivavdelingene gir ampicillin som injeksjon fortynnet til 100 mg/ml, over 3-5 minutter. Konkrete doseringsanbefalinger varierer noe (18-21).

Generelle betraktninger om injeksjon eller infusjon av legemidler
Forskjell i konsentrasjon i serum av et legemiddel gitt som sakte injeksjon (3 minutter) sammenlignet med en infusjon over 10 minutter er trolig liten. En 30 minutters infusjon vil i hvert fall bety lavere Cmax. Det vil variere mellom legemidler om dette har klinisk betydning. Vi vet ikke om effekter i CNS bestemmes av Cmax eller AUC.
Generelt er perifer irritasjon mer aktuelt ved høye konsentrasjoner av legemidler. Små barn (med tynne blodårer) som ikke har sentralt venekateter kan være spesielt utsatt for dette. Infusjoner krever større væskevolum, noe som kan gi problemer i situasjoner med væskerestriksjon. Vi ser også at infusjoner kan være mer tidkrevende enn injeksjoner.

KONKLUSJON
Flere pencilliner kan gi sentralnervøse bivirkninger. Det er flere risikofaktorer, og vi har ikke funnet at sammenheng med administrasjonshastighet er undersøkt. Mulighet for CNS-bivirkninger øker spesielt ved høye doser og redusert utskillelseshastighet. Anerkjente oppslagsverk har forskjellige anbefalinger for administrasjon uten klar begrunnelse, og det er lite systematiske data å støtte seg til. Vi er på denne bakgrunn ikke sikre på om administrasjonshastighet er en avgjørende faktor for om penicilliner gir nevrotoksisitet, men kan ikke utelukke det. Vårt råd er at opplysninger om dosering og administrasjon på blandekortene er i tråd med anerkjente kilder.

Benzylpenicillin
Vi anser BNF for Children og Neofax å være rimelig samstemte i sine doseringsanbefalinger for benzylpenicillin, som hovedsakelig er anbefalt dosert som intravenøs infusjon til nyfødte. Noen barneavdelinger i Norge gir imidlertid relativt høye doser/kg av benzylpenicillin som sakte injeksjon. Injeksjon av benzylpenicillin (i relativt lave doser/kg) til nyfødte og premature har blitt brukt i studier, men uten at bivirkninger har vært systematisk undersøkt. Vi vil råde til at Nasjonalt nettverk for legemidler til barn vurderer hva som er hensiktsmessig administrasjon og dosering av benzylpenicillin, gjerne i samråd med Norsk barnelegeforening.

Ampicillin
Utifra begrensede data, kan det synes som at ampicillin er noe mindre nevrotoksisk enn benzylpenicillin. Etter det vi kjenner til, gis ampicillin som sakte intravenøs injeksjon på flere nyfødtintensivavdelinger i Norge. BNF for Children og Neofax gir noe ulike anbefalinger. Da vi ikke har funnet holdepunkter for at den ene administrasjonsmåten er å foretrekke fremfor den andre, bør valg basere seg på andre forhold, for eksempel behov for væskerestriksjon.

1. Aronson JK, editor. Meylers side effects of antimicrobial drugs 2010: 296, 297, 306.
2. Mandell G, Bennett JE et al. Penicillins and beta-lactam inhibitors. Principles and practice of infectious diseases 2010. 7th ed. Churchill Livingstone, Elsevier.
3. Chow KM, Hui AC et al. Neurotoxicity induced by beta-lactam antibiotics: from bench to bedside. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 649-653.
4. Schliamser SE, Cars O et al. Neurotoxicity of beta-lactam antibiotics: predisposing factors and pathogenesis. J Antimicrob Chemother 1991; 27(4): 405-25).
5. Raichle ME, Kutt HK et al. Neurotoxicity of intravenously administered penicillin G. Arch Neurol 1971;25: 232-239.
6. Sullins AK, Abdel-Rahman SM. Pharmacokinetics of antibacterial agents in the CSF of children and adolescents. Paediatr Drugs 2013; 15(2): 93-117.
7. Hieber JP, Nelson JD. A pharmacologic evaluation of penicillin in children with purulent meningitis. N Engl J Med 1977;297(8):410-3.
8. Azimi PH, Janner D et al. Concentrations of procaine and aqueous penicillin in the cerebrospinal fluid of infants treated for congenital syphilis. J Pediatr 1994; 124(4): 649-53.
9. Sullins AK, Abdel-Rahman SM. Pharmacokinetics of antibacterial agents in the CSF of children and adolescents. Paediatr Drugs 2013; 15(2): 93-117.
10. Norsk barnelegeforening. Akuttveileder i pediatri. 3.4 Sepsis og toksisk sjokk syndrom. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2013).
11. Pacifi GM, Labatia J et al. Clinical pharmacokinetics of penicillins in the neonate: a review of the litterature. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 191-198.
12. Metsvaht T, Oselin K et al. Pharmacokinetics of penicillin G in very-low-birth-weight neonates. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(6): 1995-2000.
13. Metsvaht T, Ilmoja ML et al. Comparison of ampicillin plus gentamicin vs. penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis. Acta Paediatr 2010; 99(5): 665-72.
14. Micromedex® 2.0 (electronic version). Penicillin G (Neofax). http://www.micromedexsolutions.com/ (4. februar 2014).
15. BNF for Children January 2014. Benzylpenicillin sodium. http://www.helsebiblioteket.no/ (4. februar 2014).
16. Micromedex® 2.0 (electronic version). Ampicillin (Neofax). http://www.micromedexsolutions.com/ (4. februar 2014).
17. BNF for Children January 2014. Ampicillin. http://www.helsebiblioteket.no/ (4. februar 2014).
18. Seksjonsjef (lege). Nyfødtintensiv, Oslo universitetssykehus, pers. medd. 24. februar 2014.
19. Seksjonsoverlege, Barne og -ungdosmklinikken, St. Olavs Hospital, pers. medd. 21. februar 2014
20. Overlege. Barneavdelingen, Haukeland universitetssykehus, pers. medd. 24. februar 2014.
21. Professor (lege). Barneavdelingen, Universitetssykehuset i Tromsø, pers. medd. 24. februar 2014.