Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemidler og intraspinal injeksjon/infusjon



Fråga: Spørsmål fra en anestesilege om hvilke legemidler som ikke har spinalformulering, men som likevel kan gis intraspinalt. Det er konkret Catapresan (klonidin), Fentanyl og Midazolam det spørres om, men ønsker også informasjon om andre legemidler også. Hvilke hjelpestoffer er det som hindrer at legemidlet ev. kan gis spinalt? Det ønskes i tillegg informasjon om / kilder på om magnesiumsulfat, Toradol (ketorolak) og tramadol kan gis spinalt. Henvisning til studier omkring dette etterspørres også.

Svar: Generelt om intraspinale (og intratekale) injeksjoner
Spørsmålet gjelder intraspinal bruk. Det er noe uklart for oss om spørsmålsstiller med det også ønsker informasjon om intratekal bruk. Studier og oppsummeringer synes å bruke begrepene intraspinal, intratekal og epidural om hverandre. Det viser f.eks. søk i Pubmed der resultat avhenger av valg av søkestreng. Intratekal administrasjon skjer subarachnoidalt eller subduralt, men kan antagelig dekkes av begrepet intraspinal administrasjon. I det følgende har vi stort sett konsentrert oss om det som er kalt intraspinal administrasjon i litteraturen, men vi har også gitt enkelte referanser til intratekale injeksjoner. For de virkestoffene det spørres om er svaret dekkende for intraspinal og intratekal administrasjon. Dersom mer utfyllende informasjon om intratekal administrasjon er ønskelig, kan vi komme tilbake til det.

Til injeksjonsvæsker som skal gis intratekalt, intraspinalt, epiduralt, intracisternalt eller intraokulært stilles det strengere krav enn til andre parenterale administrasjonsmåter. Det gjelder bl.a. krav til tonisitet (må være isotone), renhetsgrad, klarhet og hjelpestoffer. Det er også strengere grenser for endotoksiner pga. sensitiviteten til vev som utsettes for irriterende og toksiske substanser (1). Preparatene må generelt ikke inneholde konserveringsmidler eller andre hjelpestoffer, som f.eks. alkohol, da disse kan være nevrotoksiske. Injeksjons-/infusjonsløsningen bør, for ytterligere å redusere risiko for injeksjon av partikler og mikrober, sterilfiltreres før administrasjon ved å bruke et 0.22 mikron filter mellom venekateter og slange/sprøyte – slik det gjøres med epidurale injeksjoner.

Legemidler som kan være nevrotoksiske, som f.eks. vinka-alkaloider, skal ikke gis intratekalt eller intraspinalt. Det gjelder også andre stoffer, spesielt cytostatika, med smalt terapeutisk vindu og høy toksisitet (2). Et søk i Felleskatalogen på ”intraspinal” gir ingen relevante treff, for de 6 treffene som kommer opp er ordet intraspinalt brukt i annen sammenheng. Et søk i Felleskatalogen på ”intratekal” gir 41 treff, bare 11 relevante på 7 virkestoffer. Herav er 3 røntgenkontrastmidler. De resterende 4 er bupivakain, cytarabin, metotreksat og ropivakain (3). Altså har ingen av de stoffene det spørres om formuleringer på markedet i Norge som er beregnet for intraspinal eller intratekal bruk.

Dersom det brukes et legemiddel i en formulering som tilfredsstiller krav nevnt over, men som ikke er beregnet for intraspinal/intratekal injeksjon/infusjon, foreligger risiko for administrasjonsfeil, f.eks. feil dose eller feil preparat. Gilbar og kolleger har sett på rapporterte hendelser og mener størst risiko foreligger dersom legemidlet administreres med sprøyte. De anbefaler derfor at intratekal administrasjon bør skje som infusjon i et lite volum, f.eks. en 50 mL minibag (2).

Nedenfor omtales kort hva vi, ved søk i Pubmed og standard oppslagsverk, har funnet om de virkestoffene det spørres om. Intraspinale formuleringer synes i liten grad å ha markedsføringstillatelse, på samme måte som det mangler studier. Se forøvrig referanse 4-7 som omhandler intraspinal smertebehandling. Dersom det er ønskelig å finne ut om et preparat kan gis intraspinalt/intratekalt, må derfor markedsført parenteral formulering sjekkes ut for egnethet, eller det må sjekkes om egnet formulering er markedsført i andre land. Til slutt er andre virkestoffer vi fant ved generelt søk i Pubmed listet opp. Listen kan ikke anses å være fullstendig. Ikke for noen av stoffene vil vi gå god for administrasjonsmåten, risiko-/nytteprofilen eller kvaliteten på studiene som vi oftest kun har lest sammendraget av. Vi viser til det ansvar det påhviler forskriver å bruke stoffer utenfor godkjent indikasjon (8).

Klonidin (Catapresan)
Et Pubmedsøk ga ikke noen relevante treff på søkestreng ”clonidine and intraspinal”. To treff omhandlet epidural administrasjon, begge er fra 90-tallet (9,10). Det synes ikke som det finnes en intraspinal formulering (11).

Fentanyl
Et Pubmedsøk ga ikke noen relevante treff på søkestreng ”fentanyl and intraspinal”. En artikkel omhandler epidural og intratekal administrasjon, sammendraget omtaler intraspinal som et fjerde trinn på smertestigen (12). Kløe skal være et problem ved intraspinalt administrert morfin eller fentanyl (13). Det synes ikke som det finnes en intraspinal formulering (11).
.
Midazolam
Et Pubmedsøk ga noen treff på søkestreng ”midazolam and intraspinal”, men de fleste omtaler intratekal administrasjon. Dette er en omdiskutert administrasjonsmåte da toksisitet ikke er systematisk studert hverken i dyrestudier eller humanstudier. De fleste av de publiserte studiene er fra India. Bare en meta-analyse er satt som referanse siden ikke intratekal bruk var etterspurt (14). Det synes ikke som det finnes en intraspinal formulering (11).

Magnesiumsulfat
Finnes kun et par kasuistikker fra tidlig 1900-tallet der det ble brukt til behandling av tetanus!

Ketorolak (Toradol)
Kontraindisert hvis det brukes godkjent formulering pga. alkoholinnhold (3). Ingen studier lokalisert.

Tramadol
Ingen studier lokalisert. Da tramadol metaboliseres over CYP2D6 og metabolitten gir brorparten av den analgetiske effekten, vil det, i likhet med kodein, ikke ha effekt hos 7-10 % av pasientene, men kunne overdoseres hos pasienter som er ultraraske omsettere. Andelen ultraraske om settere er stor i visse etniske grupper. Dermed anser vi at det er uaktuelt å bruke tramadol intraspinalt da det heller ikke har noen fordeler fremfor tradisjonelle opioider (15).

Andre
Morfin er eneste opioid godkjent av FDA for intraspinal bruk. Andre opioider som brukes: hydromorfon, fentanyl, sufentanil, petidin, metadon. Kløe er sagt å være et problem (12).

Bupivakain (Marcain spinal) er i etablert bruk (3).

Baklofen (Lioresal) har indikasjon for intratekal bruk ved alvorlig, kronisk spastisitet der ikke oral behandling virker (11).

Referenser:
  1. Gennaro AR, editor. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2006; 21st ed.: 802.
  2. Gilbar PJ. Intrathecal chemotherapy: potential for medication error. Cancer Nurs 2014; 37(4): 299-309.
  3. Felleskatalogen 2014. www.felleskatalogen.no (Sett: 30.07.2014)
  4. Hassenbusch SJ, Portenoy RK, Cousins M et al. Polyanalgesic Consensus Conference 2003: An update on the management of pain by intraspinal drug delivery – report of an expert panel. J Pain Sympt Manage 2004; 27(6): 540-62.
  5. Bennett G, Burchiel K, Buchser E et al. Clinical guidelines for intraspinal infusion: report of an expert panel. J Pain Sympt Manage 2000; 20(2): S37-S43.
  6. Bennett G, Deer T, Du Pen S et al. Future directions in the management of pain by intraspinal drug delivery. J Pain Sympt Manage 2004; 20(2): S44-S50.
  7. Ver Donck A, Vranken JH, Puylaert M et al. Intrathecal drug administration in chronic pain syndromes. Pain Pract 2014; 14(5): 461-76.
  8. Rygnestad T. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118(6): 932-3.
  9. Eisenach JC, DuPen S et al. Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain. The Epidural Clonidine Study Group. Pain 1995; 61(3): 391-9
  10. Racle JP. Intrathecal and epidural administration of alpha adrenergic receptor agonists. Ann Fr Anesth Reanim 1990; 9(4): 338-45 (fransk).
  11. Joint Formulary Committee. British National Formulary. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; July 2014.
  12. Kedlaya D, Reynolds L, Waldman S. Epidural and intrathecal analgesia for cancer pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2002; 16(4): 651-5.
  13. Sarvela PJ, Halonen PM, Soikkeli AI et al. Ondansetron and tropisetron do not prevent intraspinal morphine- and fentanyl-induced pruritus in elective cesarean delivery. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50(2): 239-44.
  14. Ho KM, Ismail H. Use of intrathecal midazolam to improve perioperative analgesia: a meta-analysis. Anaesth Intensive Care 2008; 36(3): 365-73.
  15. McEvoy GK, editor. Tramadol. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (31.07.2014).