Holdbarhet av ulike miksturer i sprøyte
Fråga: Hva er holdbarheten av disse miksturene er etter opptrekk i sprøyte: Keppra, Orfiril, Keflex og Neo-fer. Per i dag trekkes de opp i sprøyte, det settes på propp og sprøytene oppbevares i inntil 3 dager. Alle sprøytene oppbevares i medisinskap i romtemperatur unntatt Keflex som oppbevares i kjøleskap.
Svar: Et legemiddels holdbarhet er styrt av mikrobiologiske og fysikalsk-kjemiske forhold. Det foreligger få undersøkelser av holdbarhetstid for miksturer i plastsprøyter. Årsaken er nok at de fleste bruksområdene for perorale sprøyter gjelder opptrekk av mikstur fra flaske ved hver dosering, og at det i mindre grad er behov for å forhåndsfylle sprøyter.
I Svensk Legemiddelstandard 2013.2 er det oppført lagrings- og brukstid for ikke-sterile legemidler. For ukonserverte, flytende vandige beredninger er lagringstiden satt til 1 uke ved oppbevaring i kjøleskap (1). Konserverte miksturer er angitt å være holdbare i henholdsvis 1 måned eller 6 måneder etter anbrudd. Grensen på 1 måned gjelder premature barn og har også vært praktisert for andre sårbare grupper som immunsupprimerte pasienter. Det er ikke gitt noen generelle regler for holdbarhet av mikstur etter opptrekk i sprøyte.
I legemiddelveilederen fra Norsk barnelegeforening (2) skal det som hovedregel bare deles ut legemidler beregnet for umiddelbar bruk. Kjemisk holdbarhet i sprøytene bør undersøkes hvis legemidlet skal oppbevares mer enn 3 døgn.
Keppra mikstur, Orfiril mikstur og Neo-Fer mikstur er konservert med parabener. Rent mikrobiologisk vil det sannsynligvis være greit å trekke opp i sprøyter for noen dagers lagring. Keflex mikstur har et høyt sukkerinnhold og inneholder antibiotika, men er ikke konservert. Det er vanskelig å si om dette vil være tilstrekkelig til å hindre vekst av uønskede organismer, og den mikrobiologiske stabiliteten ved oppbevaring av Keppra mikstur i sprøyte er usikker.
Den største usikkerheten er knyttet til kjemisk stabilitet for flere av preparatene.
Orfiril og Keppra brukes i behandling av epilepsi. For epileptikere er man spesielt oppmerksom på forutsigbarhet og minst mulig variasjon i medikamentbehandlingen, for å unngå å utløse anfall. Disse pasientene vil være mer sårbare enn andre når det gjelder redusert effekt av behandlingen. Man må derfor være sikker på at håndteringen av preparatene ikke kan redusere effekten.
Levetiracetam (Keppra) er lyssensitivt og leveres derfor i en mørk flaske. Miksturen leveres med en oral sprøyte men vi kan ikke se hvilken farge den har. Ved opptrekk i sprøyte fjernes lysbeskyttelsen, med mindre det er en brun sprøyte. Selv om preparatet oppbevares mørkt, kan man ikke utelukke muligheten for at sprøytene utsettes for nok lyseksponering til å øke nedbrytningshastigheten, for eksempel ved åpning og lukking av skap. Det er ikke gjort stabilitetsstudier under slike betingelser. Det er gjort stabilitetsforsøk med levetiracetam mikstur i sprøyte, men da med oppbevaring i brune plastsprøyter (3). Miksturen kan eventuelt beskyttes ved innpakking i aluminiumsfolie. Etter vår vurdering er det ikke tilrådelig å trekke opp Keppra i sprøyter for oppbevaring med mindre man er sikker på at lysbeskyttelsen er god nok.
Natriumvalproat (Orfiril) er ikke spesielt lyssensitivt, og miksturen er konservert. Stabilitet i sprøyte er ikke godt undersøkt, men en tidligere studie har sett adsorpsjon til polypropylen og tap av aktivitet ved lagring av valproat mikstur i polypropylensprøyter (4).
Keflex mikstur er en suspensjon, dvs. at den inneholder finfordelte partikler i en væske. For å få en korrekt dosering er det viktig å riste godt før den doseres. En ulempe ved å trekke opp flere doser i sprøyte er at det kan bli sedimentering av partikler i miksturen i sprøyten, og at det kan være vanskelig å få ristet opp dette før innholdet gis. Dette er en grunn til å unngå for lang lagring i sprøyte. Det er vanskelig å si hvor lang lagringstid som eventuelt kan aksepteres. Det er uansett en begrenset holdbarhet av utblandet mikstur (14 dager i kjøleskap).
Neo-Fer mikstur er en suspensjon, som Keflex mikstur (se vurdering over). Her er man mindre avhengig av eksakt dosering, og det er mulig at det kan aksepteres noe større dosevariasjon hvis det er vanskelig å riste opp innholdet i sprøyten.
Konklusjon
Ut fra en totalvurdering mener vi at det er betenkeligheter knyttet til lagring av disse preparatene i plastsprøyter. Den kjemiske stabiliteten kan gjøre opptrekk i sprøyte uegnet for Keppra mikstur (nedbrytning på grunn av lyspåvirkning) eller sedimentering (Keflex og Neo-Fer). For Orfiril mikstur er det mulig at man risikerer adsorpsjon til emballasjen og tap av aktivitet. Det er vanskelig å si hvor raskt nedbrytning, adsorpsjon eller sedimentering vil kunne skje. Vi vil derfor ikke tilråde en slik praksis.
Dersom man likevel skulle velge å klargjøre flere sprøyter og miksturer samtidig, er det viktig at det bare brukes orale sprøyter, at sprøytene merkes godt (pasient, legemiddel, tidspunkt, administrasjonsmåte) med dobbeltkontroll, og at det ikke klargjøres for flere dager enn det som er nødvendig. I tillegg bør hver enkelt orale sprøyte undersøkes for forandringer før legemidlet gis pasienten. For best mulig holdbarhet bør de fylte sprøytene tømmes for luft.
Referenser:- Läkemedelsverket. Svensk läkemedelsstandard 2013.2. Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel. http://www.lakemedelsverket.se
- Norsk barnelegeforening. Legemiddelveileder 22. august 2012. Orale sprøyter til legemidler som ikke skal injiseres. http://legeforeningen.no
- Prohotsky DL, Hughes SE, Zhao F. Stability of levetiracetam oral solution repackaged in oral plastic syringes. Am J Health-syst Pharm 2004; 71 (3): 219-22).
- Sartnurak S, Christensen JM. Stability of valproate sodium syrup in various unit dose containers. Am J Hosp Pharm 1982; 39 (4): 627-9.