Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Vedvarende bivirkninger av isotretinoin



Fråga: Lege har en pasient i tenårene som tidligere har stått på isotretinoin i fire måneder. Pasienten har hatt en del bivirkninger som tørr hud, tørre slimhinner, svimmelhet og muskelsmerter under behandling med isotretinoin. Pasienten oppsøkte fastlegen fem dager etter at isotretinoin ble seponert. Da hadde pasienten fortsatt litt muskelsmerter, var kvalm, litt svimmel og slapp - og verre enn før. Spørrer har fått henvist pasienten pga. at pasienten fortsatt er slapp og ikke orker å gå på skolen. Pasienten er litt kvalm, litt svimmel og har litt vondt i hodet. Utredning så langt (som ikke er ferdig) har ikke gitt noen funn. Leverprøver har vært u.a. flere ganger. Kan pasientens symptomer være bivirkninger av isotretinoin?

Svar: RELIS har flere ganger fått spørsmål om vedvarende bivirkninger av isotretinoin:
"En 25 år gammel mann har fått foreskrevet isotretinoin (Roaccutan) 40 mg (2 kapsler) morgen og kveld til behandling av akne. Etter syv dagers behandling seponerte han medikamentet på grunn av oppstått angst, uro og stress. Pasienten er 4 måneder etter seponering fortsatt plaget av disse symptomene" (1).

"Pasient har brukt Roaccutan (isotretinoin) mot akne i en måned. Under behandlingen og etter (nå 4 måneder siden han sluttet) har han vært plaget med svimmelhet, konsentrasjonsvansker og problemer med å sove" (2).

"Har en pasient som har fått isotretinoin mot akne. I etterkant har han fått leddsmerter i de fleste ledd. Og det har vart i ca 6 måneder. Ikke mistanke om annen sykdom som årsak" (3).

"En ung gutt er behandlet med isotretinoin, avsluttet for omtrent et halvt år siden. Han har mye psykiske plager (blant annet sosial fobi), noe var til stede før behandlingen, men er betydelig forverret under og etterpå. Han har også ryggsmerter, plaget med rødming og telangiektasier" (4).

Bivirkningene hos den aktuelle pasienten
Under behandling med isotretinoin hadde pasienten tørre slimhinner og tørr hud. Dette er svært vanlige bivirkninger som mange på slik behandling opplever (5). Videre er muskelsmerter, samt nevrologiske bivirkninger som hodepine, svimmelhet og slapphet også bivirkninger som er kjente og beskrevet under behandling med isotretinoin (5,6). Hodepine og kvalme er også beskrevet i forbindelse med benign intrakraniell hypertensjon, som er en kjent bivirkning av isotretinoin, men da har pasientene også synsforstyrrelser og papilleødem (7).

Vedvarende bivirkninger
Det spesielle i dette og flere andre tilfeller er at bivirkningene har vedvart i lang tid etter seponering. Halveringstiden for isotretinoin er lang. I preparatomtalen er den terminale halveringstiden oppgitt å være i gjennomsnitt 19 timer for isotretinoin. Den terminale eliminasjonshalveringstiden for metabolitten 4-okso-isotretinoin er lengre, gjennomsnittlig 29 timer (5). Basert på dette er det rimelig at bivirkninger av isotretinoin kan vedvare en uke etter seponering på grunn av at alt legemiddelet i kroppen ikke er eliminert. En farmakokinetikkstudie på 16 unge voksne (gjennomsnittsalder 26 år) viste imidlertid at terminal halveringstid for isotretinoin varierte betydelig, fra 5,3 til 167,4 timer (8). I verste fall kan det da tenkes at legemiddelet har en terminal halveringstid på opptil én uke, som vil tilsi at preparatet er ute av kroppen etter omtrent 35 dager (fem halveringstider).

Lang halveringstid og individuell variasjon i kinetikken kan ikke forklare at enkelte pasienter opplever vedvarende bivirkninger i flere måneder (og år) etter seponering av isotretinoin. Problemet er at dette i liten grad er vitenskapelig dokumentert, og det er generelt vanskelig å dokumentere sammenheng mellom legemiddelbruk og bivirkninger som vedvarer eller oppstår etter avsluttet behandling. RELIS har hatt flere henvendelser (1-4), og det finnes ulike beretninger fra pasienter som hevder de har fått varige bivirkninger etter bruk av isotretinoin (9). Det har også vært flere rettssaker mot produsenten av Roaccutan (Accutane i USA), Roche, der pasienter hevder seg varig skadet (10).

Ved søk i Pubmed har vi funnet en studie som har fulgt opp 720 pasienter i 2-12 år etter seponering av isotretinoin (gjennomsnittlig oppfølgingstid var 4,9 år). Pasienten ble spurt om eventuelle symptomer, og det ble spesielt spurt om symptomer relatert til hud, øye og ledd. De fleste pasientene hadde fått en kumulativ dose mellom 120 og 200 mg/ kg kroppsvekt. Antall pasienter som rapporterte enten forbigående eller vedvarende bivirkninger etter avsluttet behandling var 74 (10, 3 %). Ved neste oppfølging, var noen blitt bedre, men 7,2 % av pasientene hadde vedvarende bivirkninger. De hyppigst rapporterte symptomene var ledd og muskelsmerter, samt bivirkninger relatert til hud og slimhinner, noe som karakteriseres som milde bivirkninger. Det var i dette materialet også to pasienter som rapporterte vedvarende letargi etter bruk av isotretinoin (11).

Effekten av isotretinoin er svært god. Hele 80-85 % av pasientene med alvorlig akne blir frie eller nesten frie for akne etter 4-6 måneders behandling. Hos de fleste vedvarer denne effekten etter avsluttet behandling (9). Dette indikerer muligens at isotretinoin induserer endringer som vedvarer også etter isotretinoin er utskilt fra kroppen. I en svensk oversiktsartikkel vises det til at deler av effekten trolig kan relateres til redusert uttrykk av en type reseptorer på monocytter, såkalte Toll-like receptors type 2 (TLR-2). Dette reduserer inflammasjonen ved akne, og effekten på TLR-2 er sett å vedvare i mer enn seks måneder etter avsluttet behandling (9). Siden effekten kan vedvare i lang tid etter avsluttet behandling, vil dette også indikere at eventuelle bivirkninger kan ha et slik forløp.

KONKLUSJON
Det finnes etter hvert mange pasienthistorier som relaterer isotretinoinbruk til ulike bivirkninger som har vedvart i lang tid etter avsluttet behandling. Imidlertid er en slik sammenheng i liten grad vitenskapelig dokumentert. I én studie ble det sett at 7,2 % av pasientene som hadde brukt isotretinoin hadde bivirkninger som vedvarte i måneder og år etter seponering. Effekten av isotretinoin vedvarer etter seponering, også utover den tiden det tar å skille ut isotretinoin fra kroppen. Vår vurdering blir derfor at det ikke kan utelukkes at pasientens vedvarende plager med muskelsmerter, kvalme, svimmelhet og slapphet kan relateres til bruk av isotretinoin.

Referenser:
  1. RELIS database 2009; spm.nr. 3998, RELIS Sør. (www.relis.no/database)
  2. RELIS database 2011; spm.nr. 679, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no/database) (pasienthenvendelse, ikke publisert)
  3. RELIS database 2012; spm.nr. 2763, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no/database)
  4. RELIS database 2014; spm.nr. 5197, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Isotretinoin Orifarm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 5. november 2013).
  6. McEvoy GK, editor. Isotretinoin. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (28. oktober 2014).
  7. Charakida A, Mouser PE et al. Safety and side effects of the acne drug, oral isotretinoin. Expert Opin Drug Saf 2004; 3(2): 119-29.
  8. Nulman I, Berkovitch M et al. Steady-state pharmacokinetics of isotretinoin and its 4-oxo metabolite: implications for fetal safety. J Clin Pharmacol 1998; 38(10): 926-30.
  9. Mobacken H, Sundstrøm A et al. 30 år med isotretinoin. Mirakelmedicin mot akne med många biverkningar. Lakartidningen 2014; 111(3-4): 93-6
  10. Drugwatch. Accutane Lawsuit. http://www.drugwatch.com/accutane/lawsuit.php (sist oppdater: 10. okrober 2014)
  11. Goulden V, Layton AM et al. Long-term safety of isotretinoin as a treatment for acne vulgaris. Br J Dermatol 1994; 131(3): 360-3.