Frågedatum: 2011-01-14

RELIS database 2011; id.nr. 52, RELIS Sør-Øst

Interaksjon mellom klopidogrel og statiner/PPI, er prasugrel å foretrekke?

Fråga: En fastlege har byttet en hjertepasient fra atorvastatin (Lipitor) til simvastatin 80 mg på grunn av en mulig interaksjon mellom atorvastatin og klopidogrel (Plavix). Lege er bekymret for at pasienten ikke kommer lavt nok i LDL med simvastatin. 1. Kan RELIS si noe mer om interaksjonen mellom atorvastatin og klopidogrel? 2. Hva med prasugrel (Efient) og interaksjoner med statiner, legen finner ingen på DRUID. Kan dette gis istedenfor klopidogrel? 3. Hva med interaksjon mellom esomeprazol (Nexium) og klopidogrel. Er dette grunn til å bytte til prasugrel?

Svar: 1.
Interaksjon mellom atorvastatin og klopidogrel
En mulig interaksjon mellom klopidogrel og statiner har vært gjenstand for flere studier og en del debatt. Bakgrunnen er at klopidogrel er et prodrug som trenger metabolisering av flere CYP-enzymer, deriblant CYP3A4, for å bli aktivt. Atorvastatin er også et substrat for CYP3A4. Man kan derfor tenke seg at atorvastatin kan konkurrere med klopidogrel om binding til enzymet. Det er verdt å merke seg at dette ikke er en etablert mekanisme for farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner, og substrater av CYP3A4 gir ikke klinisk relevante interaksjoner med mindre de også er CYP3A4-hemmere, noe ingen av statinene er (1).

Det finnes enkelte studier som har sett redusert antiplateeffekt av klopidogrel ved samtidig bruk av atorvastatin. Disse er alle ikke-randomiserte studier med få inkluderte pasienter, og resultatene må tolkes med forsiktighet. En veldesignet studie har i ettertid vist at atorvastatin 80 mg ikke har hemmende effekter på farmakokinetikken eller antiplateeffektene til klopidogrel (og prasugrel) (2). Retrospektive analyser av kliniske data tilsier at en interaksjon ikke er forventet ved klinisk bruk (1). De interaksjonsdatabasene vi har sjekket konkluderer alle med at ingen tiltak er nødvendig ved kombinasjon av klopidogrel og atorvastatin (1,3-5).

Simvastatin metaboliseres i likhet med atorvastatin via CYP3A4. Kombinasjonen simvastatin/klopidogrel er mindre undersøkt enn atorvastatin/klopidogrel. En kontrollert kryssoverstudie fant at antiplateeffektene til klopidogrel var redusert med både simvastatin og fluvastatin, men ikke med atorvastatin og pravastatin (1). Det virker allikevel ikke til å være rasjonale for å bytte statin eller velge et spesielt statin ved samtidig bruk av klopidogrel (1,6-7).

2.
Forskjeller mellom prasugrel og klopidogrel
Prasugrel og klopidogrel er begge tienopyridiner og irreversible ADP-reseptor antagonister. På grunn av ulik kinetikk er prasugrel cirka 10 ganger mer potent enn klopidogrel til å hemme plateaggregasjonen (2,8) Prasugrel er i likhet med klopidogrel et prodrug. Selv om de krever oksidering av flere av de samme CYP-enzymene for å bli aktive kan hemming av CYP-aktivitet gi ulike utslag (8).

Klopidogrel metaboliseres via to metabolismeveier hvor den ene omdanner mesteparten av klopidogrel til inaktive metabolitter via deesterifisering (ca 85 %), og den andre metabolismeveien omdanner klopidogrel til aktiv metabolitt via minst to CYP-avhengige trinn (15 %). Hemming av CYP-oksidering kan gjøre at mer klopidogrel går via den andre metabolismeveien og omdannes til inaktiv metabolitt (8).

Prasugrel metaboliseres først via deesterifisering til en intermediær metabolitt og videre via ulike CYPer til en aktiv metabolitt. Det er ingen metabolismevei som fører til inaktivering slik som med klopidogrel (8).

Prasugrel og statiner
Basert på farmakokinetikken til prasugrel virker mulighetene for klinisk relevante interaksjoner via hemming av CYP-enzymer å være mindre enn klopidogrel, selv om CYP3A4 også er viktig for dannelsen av den aktive metabolitten til prasugrel. I følge preparatomtalen til Efient kan prasugrel administreres samtidig med legemidler som metaboliseres av cytokrom P-450-enzymer (inkludert statiner) eller legemidler som induserer eller hemmer cytokrom P-450-enzymer (9). Ved søk i PubMed finner vi kun en studie som har undersøkt muligheten for interaksjoner mellom prasurgel og atorvastatin (2). Studien fant ingen effekter av atorvastatin på farmakokinetikken og platehemmingen til prasugrel og klopidogrel (2). Mulighetene for interaksjoner mellom atorvastatin/klopidogrel er bedre undersøkt enn atorvastatin/prasurgel. Ved et eventuelt bytte fra klopidogrel til prasugrel må også effekt og bivirkningsrate av legemidlene vurderes. Vi har ikke vurdert forskjeller i effekt i denne utredningen.

3.
Esomeprazol og klopidogrel/prasugrel
CYP2C19 er viktig for dannelsen av den aktive metabolitten til klopidogrel. Alle PPI metabolisert av blant annet CYP2C19 og kan i varierende grad hemme CYP2C19 (8).
En mulig interaksjon mellom protonpumpehemmere (PPI) og klopidogrel diskuteres fortsatt mye i medisinsk litteratur, og virker ikke til å være endelig avklart (8). Bare den siste måneden er flere nye studier publiserte. Legemiddelverket anbefalte i mars 2010 at esomeprazol/omeprazol ikke bør brukes sammen med klopidogrel, mens det ikke er grunnlag til å fraråde bruk av andre PPI sammen med klopidogrel (10). Institut for rationel farmakoterapi i Danmark konkluderte i november 2010 med at en mulig interaksjon mellom klopidogrel og PPI synes å være uten klinisk betydning, og at det ikke er grunnlag for å anbefale eller fraråde spesielle PPI (11). Også svenske eksperter mener at en klinisk relevant interaksjon mellom klopidogrel og PPI fortsatt ikke er bevist (12).

Prasugrel metaboliseres i mindre grad av CYP2C19. Preparatomtalen angir at lansoprazol ikke endret AUC eller Tmax til den aktive metabolitten av prasugrel, men reduserte Cmaks med 29 %. Preparatomtalen sier videre at prasugrel kan administreres samtidig med PPI. En studie publisert i Lancet i 2009 analyserte farmakodynamiske og kliniske effekter av klopidogrel og prasugrel med eller uten PPI i to randomiserte studier. De fant at PPI reduserte in-vitro antiplateeffekter av både klopidogrel og prasugrel. Dette ble sett både i startfasen og vedlikeholdsfasen av behandlingen. Siden prasugrel hadde mer potent hemming av plateaggregasjon oppfylte nesten ingen pasienter definisjonen for manglende respons ved kombinasjonen av prasugrel og PPI. Selv om svekkelse av in-vitro plateeffekter ved samtidig behandling med PPI ble sett, ble det ikke sett en sammenheng mellom bruk av PPI og negative kliniske utfall for hverken klopidogrel eller prasugrel etter justering for potensielle feilkilder (13).

Konklusjon
Tilgjengelig litteratur tyder ikke på at en interaksjon mellom atorvastatin og klopidogrel er klinisk relevant. Det er ingen holdepunkter for at bytte fra atorvastatin til simvastatin, som også metaboliseres via CYP3A4, er mer fordelaktig i kombinasjon med klopidogrel. Prasugrel har en farmakokinetikk som gjør den mindre sårbar for interaksjoner via CYP-systemet. En interaksjon mellom atorvastatin og prasugrel er ikke vist, men mye mindre undersøkt enn en mulig interaksjon mellom atorvastatin og klopidogrel. Selv om PPI muligens kan svekke den platehemmende effekten av prasugrel noe, er PPI ikke vist å redusere den kliniske effekten av prasugrel i en stor studie. Det mangler studier som har vist en klinisk relevant forskjell i interaksjonsrisiko mellom prasugrel og klopidogrel i kombinasjon med statin eller PPI. Etter vår vurdering bør et bytte fra klopidogrel til prasugrel i kombinasjon med PPI og statiner være basert på eventuelle forskjeller i effekt og bivirkninger mellom preparatene.

1. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. Clopidogrel + statins. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (søk 12. januar 2011).
2. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk 13. januar 2011).
3. Farid NA, Small DS et al. Effect of atorvastatin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel in healthy subjects. Pharmacotherapy 2008; 28(12): 1483-94.
4. Lexi-Comp Online database. Interaction monograph, Clopidogrel/atrovastatin. www.helsebiblioteket.no/ (Søk 13. januar 2011).
5. Eiermann B, redaktør. Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (Sett 12. januar 2011).
6. Blagojevic A, Delaney JA et al. Investigation of an interaction between statins and clopidogrel after percutaneous coronary intervention: a cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18(5): 362-9.
7. Malmström RE, Ostergren J et al. Influence of statin treatment on platelet inhibition by clopidogrel - a randomized comparison of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin co-treatment. J Intern Med 2009; 266(5): 457-66.
8. Tran M, Tafreshi J et al. Combination of clopidogrel and proton pump inhibitors: Implications for clinicians. J Cardiovasc pharmacol ther 2010; 15: 326-337.
9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Efient. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 25. februar 2009).
10. Statens legemiddelverk. Klopidogrel og protonpumpehemmere – unngå omeprazol og esomeprasol. http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____82371.aspx (Sist gjennomgått: 26.03.2010).
11. Institut for Rationel Farmakoterapi. Prontompumpehæmmere og clopidogrel. http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2010/protonpumpehaengere_og_clopidogrel.htm (23. november 2010)
12. Stockholms läns landsting. Kliniska betydelsen av interaksjon mellom PPI och klopidogrel återstår att bevisa. www.janusinfo.se (11. november 2010)
13. O'Donoghue ML, Braunwald E et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374(9694): 989-97.