Frågedatum: 2011-01-17

RELIS database 2011; id.nr. 54, RELIS Sør-Øst

Klozapin og lymfadenopati

Fråga: En pasient, som har brukt klozapin (Leponex) i en årrekke, har ved to anledninger hatt lymfadenopati, spesielt rundt spyttkjertlene. I forbindelse med den siste episoden fikk pasienten akutt smertetilstand i spyttkjertelområdet, men nærmere utredning inkludert øre-nese-hals(ØNH), billeddiagnostikk og hematologi påviste ikke forhold som kunne forklare hendelsesforløpet. Psykiater er kjent med at klozapin har effekt på hvite blodlegemer, men ønsker nærmere opplysninger om mulig sammenheng i dette tilfellet for å vurdere om man skal endre en ellers velfungerende behandling, eller om lymfadenopatien skyldes andre forhold.

Pasientens øvrige medikamentbruk er ikke assosiert med lymfadenopati eller påvirkning på lymfesystemet.

Svar: Lymfadenopati eller lymfeknutesvulst innebærer en eller flere forstørrede lymfeknuter. Regionale lymfeknutesvulster skyldes oftest akutte eller tidligere betennelser, men kan også skyldes cancer i området som dreneres til de aktuelle lymfeknutene. Generell lymfeknutesvulst sees oftest ved virusinfeksjoner, i sjeldnere tilfeller kan generell glandelsvulst skyldes systemsykdommer som systemisk lupus erythermatosus (SLE), revmatoid artritt (RA), leukemi eller lymfom (1).

Klozapin synes generelt å gi minst bivirkninger og er assosiert med lavere mortalitet sammenliknet med andre nyere antipsykotika (2). Imidlertid er blant annet redusert antall leukocytter/leukopeni, nøytropeni, eosinofili og leukocytose vanlige bivirkninger av klozapin. Forekomst av agranulocytose anslås til 0,6 % og er hyppigst de første 18 ukene, men forsinkede reaksjoner, også etter langtidsbehandling (>53 uker), er rapportert (3,4). I henhold til påbudte retningslinjer i preparatomtalen (3) skal pasienter som behandles med klozapin gis tett oppfølging med hematologiske prøver og umiddelbar seponering av medikamentet om nødvendig. Slik monitorering har vist seg å redusere forekomst og dødelighet av klozapinindusert agranulocytose (3,4). Den underliggende mekanismen for utvikling av slik reaksjon er ikke kjent, men cytokiner antas å spille en rolle. Klozapindose og antall leukocytter ved start av behandlingen har vist å ha liten betydning for risiko for utvikling av agranulocytose, derimot antas genetiske faktorer og alder å spille en rolle (4,5a). Referanseområdet for leukocytter viser vanligvis større variasjon hos pasienter med schizofreni enn i den friske befolkningen (5a). Dessuten har døgnvariasjon i antall hvite blodlegemer, med blant annet lavere verdier om morgenen, ført til feildiagnostisert klozapinindusert neutropeni (5b). Klozapin kan gi feber som bivirkning, spesielt de første tre ukene etter oppstart. Feber kan også være del av tidlig tegn på utvikling av agranulocytose som ellers inkluderer sår hals, lymfadenopati (lymfeknutesvulst) og andre influensaliknende symptomer (4,5a).

Det aktuelle tilfellet har vært diskutert innen eget fagmiljø med kliniske farmakologer, og med hematolog (6,7). Samtidig virusinfeksjon, forstørrede spyttkjertler eller andre utenforliggende forhold kan ikke utelukkes som årsak til forekomst av lymfeknutesvulst (6). Få kliniske detaljer om infeksjonsstatus og hematologi ved de to episodene gjør det vanskelig å vurdere mulig risiko for utvikling av agranulocytose og derav behov for seponering av klozapin hos denne pasienten. I liknende tilfeller, der behandling med legemiddel som kan gi agranulocytose er klart indisert og gir god klinisk effekt, er det vanlig praksis å gi pasienten tett og hyppig oppfølging i forhold til bivirkninger inkludert blodprøvetaking. Tverrfaglig spesialistvurdering vil kunne avgjøre hvorvidt det er behov for seponering av medikamentet (7,8). Søk i Medline har ikke gitt holdepunkter for assosiasjon mellom bruk av klozapin og lymfomer eller annen påvirkning på lymfesystemet.

Oppsummering
Redusert antall leukocytter/leukopeni, nøytropeni, eosinofili og leukocytose er kjente, vanlige bivirkninger av klozapin, som i sjeldne tilfeller også kan føre til agranulocytose, en alvorlig bivirkning med mulig fatal utgang. Lymfadenopati kan, i tillegg til feber og influensaliknende symptomer, være tidlig tegn på slik alvorlig reaksjon. Ifølge retningslinjer for behandling med klozapin kreves nøye oppfølging, inkludert hematologi og god informasjon til pasienten. I det aktuelle tilfellet har pasienten vært langtidsbehandlet med klozapin med god effekt. Begrensede kliniske opplysninger om forløpet av enkeltepisodene med lymfadenopati gjør det vanskelig å vurdere om det foreligger en mulig sammenheng med risiko for utvikling av potensielt alvorlige hematologiske bivirkninger av klozapin. Detaljer om forløpene ved de to anledningene er heller ikke kjent. Behandlingen og mulig risiko for utvikling av alvorlig klozapinindusert hematologisk bivirkning hos denne pasienten bør vurderes nærmere i forhold til klinikk, eventuelt i samråd med hematolog og andre fagmiljøer.

1. Universitetet i Oslo. Hematologi (Infobase). Lymfeknutesvulst. http://www.med.uio.no/dlo/hematologi/index.php?articleID=1774 (søk 4. januar 2011).
2. Norsk elektronisk legehåndbok. Schizofreni. Klozapin. http://www.legehandboka.no/ (7. januar 2011).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Leponex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. mai 2010).
4. Clinical Pharmacology © 2010 database. Clozapine. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com (7. januar 2011).
5. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.2: 829-31(a), vol.4: 2466(b).
6. Overleger. Avdeling for farmakologi, klinisk farmakologi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, pers.medd. 6. januar 2011.
7. Overlege. Medisinsk avdeling, hematologi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, pers.medd. 7. januar 2011.
8. Frieri T, Barzega G et al. Maintaining clozapine treatment during chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma. (Letter to the editor-case report). Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatr 2008; 32: 1611-2.