Frågedatum: 2011-06-15

RELIS database 2011; id.nr. 546, RELIS Sør-Øst

Langvarig metforminbehandling og kobalaminsubstitusjon

Fråga: Pasient i 50-årene med diabetes, hypertensjon og vitamin B12-malabsorpsjon har fortalt sin lege at hun gjennom diabetesforeningen har fått beskjed om at vitamin B12-injeksjon (Betolvex) og metformin ikke skal brukes sammen. Pasienten skal ha snakket med Actavis, produsent av Betolvex, og de skal ha sagt at hun "ikke må finne på å bruke disse to medikamentene samtidig". Det har hun imidlertid gjort over lang tid. Legen vet at metformin kan redusere opptak av vitamin B12, men har ikke funnet noe som skulle tilsi at det er farligere enn det. Vet RELIS noe mer om dette?

Svar: Kobalaminsubstitusjon
Kobalamin (vitamin B12) kan ikke lages i kroppen og må derfor tilføres gjennom kosten. Det finnes i kjøtt og melkeprodukter (1). Kobalamin er viktig for DNA- og myelinsyntesen, celledeling, normal vekst og normal erytropoiese. Syntetisk kobalamin, cyanokobalamin, kan omdannes til koenzym B12 som er essensiell for omdannelsen av metylmalonat til succinat og syntesen av metionin fra homocystein (2). Cyanokobalamin i injeksjonsform gis ved etablert kobalaminmangel, det være seg mangel på intrinsisk faktor, feilernæring eller malabsorpsjon, eller profylaktisk etter ventrikkelreseksjon. Vedlikeholdsbehandlingen er 1 mg intramuskulært hver 3. måned. Fra administrasjonsstedet vil cyanokobalamin frigis langsomt til blod- og vævsvesken de neste månedene etter en rask plasmakonsentrasjonstopp like etter administrasjon (3).

Samtidig metforminbehandling og kobalaminsubstitusjon
Inntak av metformin kan gi nedsatt absorpsjon av kobalamin (2,4). Mulige mekanismer kan være redusert sekresjon av intrinsisk faktor, redusert opptak av komplekset bestående av kobalamin og intrinsisk faktor, endret magesekksmotilitet samt bakteriell overvekst (2). Kobalaminopptaket i fra tarm er vist å være en kalsiumavhengig prosess, og det er foreslått at metformin reduserer tilgangen på kalsium lokalt slik at vitaminopptaket hemmes (5). Reduserte serumkonsentrasjon av kobalamin finnes hos opptil 30 % av pasienter som tar metformin kronisk, men klinisk signifikant mangel oppstår vanligvis ikke dersom pasientene har et adekvat kobalamininntak i kosten. Økt risiko for metforminrelatert mangelsykdom forekommer hos eldre, vegetarianere, ved høy metformindose og ved langvarig metforminbruk (over 3 år). En kilde anbefaler metforminbrukere å ta årlige biokjemiske kontroller med tanke på utvikling av kobalaminmangel (2), men det er foreslått at norske pasienter har et høyt inntak av kjøtt og dermed et høyt inntak av kobalamin slik at de er mindre utsatt for den negative effekten av metformin og at biokjemisk testing for kobalaminmangel kun er indisert hos utvalgte pasienter etter lengre tids metforminbehandling (6).

Det oppgis ingen interaksjon mellom metformin og cyanokobalamin ved søk i interaksjonsdatabaser (7-10), det er heller ikke publisert litteratur om dette.

Biokjemiske prøver
Måling av kobalamin hos pasienter som blir substituerte med jevnlige kobalamininjeksjoner er vist ikke å ha noen diagnostisk verdi. Intracellulær kobalaminmangel kan dessuten foreligge til tross for høye serumverdier av kobalamin. Imidlertid er metabolittmålinger av metylmalonat og homosystein etablerte markører for kobalaminmangel, og disse konsentrasjonene vil øke ved synkende konsentrasjon av kobalamin. Normalverdier regnes som konsetrasjoner under henholdsvis 0,26 mikromol og 15 mikromol. Folatmangel kan også gi en økning av homocysteinnivået, nedsatt nyrefunksjon kan øke begge konsentrasjonene (11).

Konklusjon
Langvarig metforminbehandling kan gi nedsatt absorpsjon av kobalamin fra tarmen og dermed reduserte blodkonsentrasjoner. Det finnes ingen kjent interaksjon mellom metformin og cyanokobalamin ved søk i interaksjons- eller litteraturdatabaser. Biokjemisk testing for kobalaminmangel kan være indisert hos utvalgte pasienter etter langtidsbruk med metformin. Hos pasienter med kjent kobalaminmangel som blir substituerte vil ikke bestemmelse av kobalaminnivåene i blod ha noen verdi, men måling av metylmalonat og homocystein kan brukes for å finne intracellulær kobalaminmangel.

1. Kasper DL, Braunwald E et al, editors. Harrison´s principles of internal medicine 2005; 16th ed.: 602.
2. Natural Medicines Comprehensive Database. Vitamin B12. http://www.naturaldatabase.com/ (14.06.2011).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Betolvex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 24.06.2009).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Metformin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 13.01.2010).
5. Bauman WA, Shaw S et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorpsjon induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23: 1227-31.
6. Carlsen SM. Metformin og vitamin B12-mangel. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: 764.
7. Lexi-Interact in Lexicomp. Metformin-cyanocobalamin. http://www.helsebiblioteket.no/ (14.06.2011).
8. Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (14.06.2011).
9. Klasco RK, editor. Metformin hydrochloride (Drug Consult). Micromedex. http://www.thomsonhc.com/ (15.06.2011).
10. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (14.06.2011).
11. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocysteinuri. Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 690-3.