Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klaseormedrue (Remifemin) mot menopausale plager



Fråga: En fastlege har fått reklame om at Remifemin nå har markedsføringstillatelse i Norge. Produktet skal være østrogenfritt og brukes mot klimakterielle plager. Legen har prøvd å se på dokumentasjonen for effekten, men forstår ikke all forskningen og særlig ikke figuren fra reklamen hvor de viser til effekten Remifemin og lavdose østradiol har på hetetokter. Legen lurer på hvilke preparater som er sammenlignet. Er Remifemin beviselig effektivt?

Svar: Reseptfritt plantebasert legemiddel
Remifemin er fra april 2015 markedsført som et reseptfritt, veletablert plantebasert legemiddel med indikasjonen plager i overgangsalderen som hetetokter og svetting for bruk inntil 6 måneder uten medisinsk tilsyn (1, 2). Remifemin inneholder 2,5 mg tørret ekstrakt av Cimicifuga racemosa (klaseormedrue, Black Cohosh) (1, 3). Dette skal tilsvare 15-27,5 mg tørket rotstokk (4).

Plantebaserte legemiddel med veletablert bruk må kunne vise til kliniske studier av produktet (eller av lignende produkt som har vært på markedet i minst 10 år). De tradisjonelle plantebaserte legemidlene må kunne vise til sikker bruk i minst 30 år før de kan bli godkjente, og minst 15 år i EØS-området. Disse oppfyller òg de samme krav som gjelder for andre legemiddel, men de har reduserte krav til dokumentasjon av effekt (2).


Virkningsmekanisme
Verken virkningsmekanisme eller virkestoffer som er relevante for bedring av menopausale plager er kjent (1). Fra laboratoriestudier er det rapportert at ekstrakt fra klaseormedrue ikke binder seg til østrogenreseptorer eller stimulerer vekst av østrogensensible tumorer i forsøksdyr. Det er ikke endelig avklart, men klinisk kan det se ut til at klaseormedrue ikke påvirker endometrielt vev eller hormonnivå til LH, FSH, østradiol eller prolaktin (1, 5).


Tolking av figur og dokumentasjon
I informasjonsmateriellet som finnes på distributørens hjemmeside vises det til en artikkel av Nappi et al fra 2005 (6, 7). Fra denne er det hentet et diagram som viser nedgang av antall hetetokter per dag etter bruk av Remifemin eller TTSE2. Artikkelen omhandler en 3 måneder lang studie hvor 40 mg Remifemin (et isopropanolekstrakt av Cimicifuga racemosa) daglig ble sammenlignet med TTSE2 (som er lavdose transdermal østradiol, 25 mikrogram Estraderm, hver 7. dag og 10 mg dihydrogesteron, Dufaston, daglig de siste 12 dagene i behandlingsperioden). Et av inklusjonskriteriene var menopausesymptomer i minst seks måneder med fem eller flere hetetokter daglig. Studien var randomisert, kontrollert, med parallelle grupper og ble foretatt på 2 sentre. Det ble inkludert 64 kvinner som ble randomisert i to grupper på bakgrunn av alder, body mass index og antall måneder etter menopause. Den ene gruppen fikk Remifemin og den andre TTSE2. Den primære målparameteren var antall hetetokter som kvinnene registrerte selv. Kvinnene ble også fulgt opp med månedlige legekontroller. Sammenlignet med baseline, viste begge behandlingsgruppene en statistisk signifikant reduksjon i antallet daglige hetetokter (p <0,001) etter en måned av behandlingen. Dette holdt seg gjennom den tre måneder lange studien (7).
Studien har flere begrensninger som gjør at man ikke kan trekke sikre konklusjoner. Det er inkludert få pasienter med egenrapporterte endepunkter, ikke objektive funn. Studien var ikke blindet da det ble brukt ulike administrasjonsveier og ulike doseringsregimer. Det er ikke opplyst om eventuelle alvorlige bivirkninger eller interaksjoner (7-9).

Det finnes en del oversiktslitteratur om bruk av klaseormedrue. Den generelle kommentaren i disse omtalene er at det finnes flere kontrollerte studier og case-rapporter hvor det er rapportert at klaseormedrue har effekt på menopauselignende symptomer. Selv om disse studiene har indikert en gunstig effekt, så har studiene vært små og generelt vært preget av metodiske svakheter. Andre studier med høyere kvalitet har indikert at klaseormedrue har liten eller ingen effekt på menopausale plager. De fleste studiene har brukt en standardisert måleskala (Kupperman Index) for å vurdere menopausale plager (8-10).

Det har imidlertid blitt satt spørsmålstegn ved metaanalysen i Cochrane (8). Det blir hevdet at inklusjonen av studier og analysen ikke har vært grundig nok (11). Det blir spesielt kommentert at det ikke var lagt vekt på studier hvor det var brukt preparater som var registrerte som plantebaserte legemidler. Det ble gjort en analyse av alle egnede placebo-kontrollerte kliniske studier som involverte bruk av registrert legemiddel og denne konkluderer med at klaseormedrue har en positiv effekt på vanlige menopausale plager (12).

Man bør også være oppmerksom på at det foreligger betydelig placeboeffekt i forskning på hetetokter (13-15). Signifikant reduksjon i hetetokter er rapportert både i placebo intervensjon og kontrollgrupper i randomiserte studier. Ca. 25 % av 1174 pasienter som fikk placebo eller kontrollintervensjon rapporterte en reduksjon på minst 50 %, og 15 % av pasientene hadde større enn 75 % reduksjon (13). En annen undersøkelse av en total placebogruppe på 375 pasienter fra syv randomiserte studier, fant en gjennomsnittlig reduksjon på 25 % i frekvens og intensitet av hetetokter (14).

Siden det finnes motstridende studier på om klaseormedrue kan påvirke menopausale plager kan ikke effekten fastslås med sikkerhet. Det blir av mange etterlyst studier, med registrerte plantebaserte legemidler, som er godt designet, langsiktige og tre-armede (klaseormedrue vs standardbehandling vs placebo) for å få avklart effekten av klaseormedrue ved menopausale plager (8-10).


KONKLUSJON
Hvor effektivt Remifemin er ved hetetokter er ikke avklart, og flere gode studier etterlyses. Produktet er klassifisert som et reseptfritt plantebasert legemiddel så sikkerheten ved bruk skal være god. Produktet kan forsøkes ved menopausale plager i inntil 6 måneder hvis det ikke foreligger alvorlig underliggende sykdom.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Remifemin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16.12. 2014).
  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G22 Plantebaserte legemidler og naturlegemidler http://www.legemiddelhandboka.no/(Publisert: 29.10.2013)
  3. EMA European Medicine Agency. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Community herbal monograph on &lt;i&gt;Cimicifuga racemosa&lt;/i&gt; (L.) Nutt. rhizome. EMA/HMPC/600717/2007 Corr., 2011.
  4. FASS – Läkemedel i Sverige. Remifemin http://www.fass.se (Lest: 10. 04 2015)
  5. Natural Medicines Comprehensive Database. Black Cohosh http://www.naturaldatabase.com/ (Lest: 14. 04 2015)
  6. Remifemin. http://www.sanapharma.no/remifemin-mot-plager-i-overgangsalder.html (Lest: 10.04 2015)
  7. Nappi RE, Malavasi B et al. Efficacy of &lt;i&gt;Cimicifuga racemosa&lt;/i&gt; on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol. 2005 Jan;20(1):30-5.
  8. Leach MJ, Moore V. Black cohosh (&lt;i&gt;Cimicifuga&lt;/i&gt; spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:
  9. Ulbricht C, Windsor RC. An Evidence-Based Systematic Review of Black cohosh (&lt;i&gt;Cimicifuga racemosa&lt;/i&gt;, &lt;i&gt;Actaea racemosa&lt;/i&gt;) by the Natural Standard Research Collaboration. J Diet Suppl. Early Online: 2014, 1-94.
  10. Qiu F McAlpine et al Pharmacognosy of black cohosh: the phytochemical and biological profile of a major botanical dietary supplement. Prog Chem Org Nat Prod. 2014;99:1-68.
  11. Beer AM, Osmers R et al. Efficacy of black cohosh (&lt;i&gt;Cimicifuga racemosa&lt;/i&gt;) medicines for treatment of menopausal symptoms - comments on major statements of the Cochrane Collaboration report 2012 &quot;black cohosh (&lt;i&gt;Cimicifuga&lt;/i&gt; spp.) for menopausal symptoms (review)&quot;. Gynecol Endocrinol. 2013 Dec;29(12):1022-5.
  12. Beer AM, Neff A. Differentiated Evaluation of Extract-Specific Evidence on &lt;i&gt;Cimicifuga racemosa&lt;/i&gt;&#039;s Efficacy and Safety for Climacteric Complaints. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:860602.
  13. Boekhout AH, Beijnen JH et al. Symptoms and treatment in cancertherapy-induced early menopause. Oncologist 2006; 11: 641–54.
  14. Sloan JA, Loprinzi CL et al. Methodologic lessons learned from hot flash studies. J Clin Oncol 2001; 19: 4280–90.
  15. Mahon SM, Kaplan M. Placebo effect in hot flush research. Lancet Oncology 2012; 13: e188.