Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjon mellom teriflunomid og karbamazepin



Fråga: En ung pasient bruker teriflunomid (Aubagio) for behandling av MS. Pasienten har en del paroksystiske, sensoriske fenomener som legen ønsker å behandle med karbamazepin (Tegretol) 50-100 mg to ganger daglig. Legen er kjent med at CYP- og transportørinduktorer som for eksempel karbamazepin, kan gi redusert konsentrasjon av teriflunomid grunnet enzyminduksjon. Vil karbamazepin 200 mg daglig gi lavere teriflunomidkonsentrasjon for den aktuelle pasienten, og er i tilfelle konsentrasjonsendringene av klinisk betydning?

Svar: Teriflunomid (Aubagio) blir metabolisert i moderat grad og er den eneste komponenten som detekteres i plasma. Primært biotransformeres teriflunomid via hydrolyse, mens oksidasjon er mindre viktig metabolismevei. Sekundære mekanismer for legemiddelmetabolisme omfatter oksidasjon, N-acetylering og sulfatkonjugering (1,2). Teriflunomid skilles ut uforandret via galle og metabolittene skilles ut renalt. Om lag 60% av dosen gjenfinnes i avføringen. Median halveringstid hos friske pasienter etter gjentatte doser er 18-19 dager. Det tar rundt tre måneder før steady state oppnås (2).

Til tross for at hydrolyse antas å være primær metabolismevei for teriflunomid, er det sett flere interaksjoner når teriflunomid brukes sammen med ulike legemidler.

TERIFLUNOMID OG EFFEKT PÅ ANDRE LEGEMIDLER
In vivo data viser blant annet at teriflunomid er hemmer av CYP2C8. Konsentrasjonen av repaglinid, som metaboliseres via CYP2C8, øker ved samtidig administrering av teriflunomid (1,2). Det er sett at stoffer som metaboliseres via CYP1A2 får lavere konsentrasjon ved samtidig administrering med teriflunomid, noe som tyder på at teriflunomid er en induktor av CYP1A2. Teriflunomid er ikke antatt å være hemmer eller induktor av CYP2C9, likevel er det observert redusert INR når teriflunomid er brukt sammen med warfarin. Det er også sett at teriflunomid er hemmer av OAT3-substrater (Organc Anion Transporter 3), BCRP og/eller OATP1B1/B3-substrater (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 og B3, 1).

ANDRE LEGEMIDLERS EFFEKT PÅ TERIFLUNOMID
Kjente potente CYP- og transportørinduktorer som karbamazepin, fenobarbital, fenytoin og johannesurt er i preparatomtalen anbefalt brukt med forsiktighet under behandling med teriflunomid (1). Karbamazepin er en potent induser av CYP3A4 og vil redusere plasmanivåer av samtidig administrerte legemidler som i hovedsak metaboliseres via CYP3A4 (3).

Ved søk i ulike interaksjonsdatabaser finner vi alt fra at kombinasjonen av karbamazepin og teriflunomid bør unngås (4) til at betydningen av interaksjonen er usikker (5). Det er vanskelig å finne et klart svar, antagelig siden teriflunomid er et relativt nytt legemiddel som ikke har alle interaksjoner og metabolismeveier fullstendig klarlagt.

Ved interaksjonssøk i den norske interaksjonsdatabasen finner vi at karbamazepin øker metabolismen av teriflunomid via CYP-enzymer. Det anbefales at pasienten bør følges opp med tanke på nedsatt effekt av teriflunomid. Eventuelt kan doseøkning av teriflunomid vurderes. Alternativ behandling som ikke gir CYP 3A4-induksjon kan vurderes (6).


En kilde oppgir at kombinasjonen med karbamazepin og teriflunomid helst bør unngås. Dersom kombinasjonen likevel forsøkes bør den prøves med forsiktighet grunnet fare for leverpåvirkning. Det er sett tilfeller av alvorlige leverbivirkninger ved bruk av leflunomid. Man antar at det samme gjelder for teriflunomid, som er hovedmetabolitt av leflunomid. Ulike leverbivirkninger er i tillegg rapportert ved bruk av karbamazepin. Man vet ikke hvorvidt risikoen for levertoksisitet øker når teriflunomid og karbamazepin brukes samtidig. Dersom preparatene kombineres er det anbefalt at leverenzymer og bilirubin skal monitoreres før behandling oppstart av behandling, og minst hver måned de første seks månedene og deretter hver 6-8 måned (4).

VURDERING
Det er vanskelig å forutsi hvilken effekt bruk av 200 mg karbamazepin daglig vil ha på metabolismen av teriflunomid siden erfaringen med dette er mangelfull, samt at dette ikke er systematisk undersøkt. Til tross for at hovedmetabolismevei for teriflunomid er hydrolyse, ser vi at flere interaksjoner med endret CYP-metabolisme, samt interaksjoner grunnet påvirkning av ulike transportørproteiner er påvist. Vi kan ikke utelukke at teriflunomidmetabolismen vil bli påvirket ved samtidig bruk av karbamazepin. Dersom kombinasjonen forsøkes bør pasienten følges tett med tanke på effekt av teriflunomid, monitorering av leverenzymer og eventuell monitorering av serum-konsentrasjon bør vurderes (vi kjenner ikke til hvorvidt denne analysen er satt opp/kan settes opp). Et annet alternativ er å vurdere et annet legemiddel enn karbamazepin som ikke induserer CYP 3A4.




Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aubagio. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 6. mai 2015).
  2. Clinical Pharmacology 2015 database. Teriflunomide. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (6. mai 2015).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tegretol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Lest: 6. mai 2015).
  4. Drug Interactions checker. Drug.som http://www.drugs.com/drug_interactions.html (Lest 6. mai 2015).
  5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 6. mai 2015).
  6. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk:6. mai 2015).