NO
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kombinasjon av tramadol og kodein



Fråga: En lege spør om det er hensiktsmessig å kombinere tramadol og kodein. Legen mener å ha lært at dette ikke er noen god kombinasjon, og teorien bak skulle være at tramadol binder seg til µ-opioidreseptorer med høy affinitet og dermed gjør disse lite tilgjengelige for morfin.

Svar: Tramadol og kodein er begge svake opioider. Alle opioider medierer sin smertestillende virkning først og fremst gjennom agonistisk effekt på µ-opioidreseptorer. Kombinasjoner av forskjellige virkestoffer bidrar derfor vanligvis bare til å komplisere medikamentregimet, uten at det gir noen terapeutisk gevinst (1). Det kan være aktuelt å kombinere langtidsvirkende opioider (depotformulering) med hurtigvirkende preparater ved behov hos pasienter med gjennombruddssmerter. Kombinasjoner med f.eks. paracetamol kan være hensiktsmessige.<br><br>Det er ikke helt rett frem å sammenligne ulike opioiders analgetiske effekt ved å sammenligne bindingsaffinitet for µ-opioidreseptorer. Mange opioider gjennomgår omfattende omdanning <I>in vivo</I>, med en rekke aktive metabolitter, som ofte er mer potente. Det må derfor tas høyde for mengden og farmakokinetikken til enkeltmetabolitter. Overgang over blod-hjerne barrieren for ulike metabolitter spiller også inn.<br><br><I>Kodein og tramadol – metabolisme og affinitet for µ-opioidreseptorer</I><br>Den analgetiske effekten av kodein skyldes hovedsakelig at noe omdannes til morfin in vivo. Morfin konjugeres videre til morfin-6-glukuronid og morfin-3-glukuronid. Morfin-6-glukuronid angis å være den viktigste bidragsyteren til analgesi etter administrasjon av morfin (2).<br><br>Tramadol omdannes til en rekke metabolitter, O-desmetyl-tramadol ser ut til å være den som har analgetisk effekt (3). Tramadol har i tillegg svakt hemmende effekter på reopptak av serotonin og noradrenalin. Det er antatt at denne effekten kan bidra til smertestillende effekt ved å hemme smertesignalering i ryggmargen, men den hemmende effekten av tramadol på noradrenalin- og serotoninreopptak er imidlertid 100-1000 ganger mindre enn for det antidepressive legemiddelet imipramin (1,3,4).<br><br>Både kodein og tramadol omdannes (delvis) via enzymet CYP2D6, slik at variasjon i dette enzymet hos individer vil ha betydning for effekt.<br><br>Volphe og medarbeidere har gjort et kompetitivt bindingseksperiment som viser en del opioiders affinitet for human µ-opioidreseptorer (5). Bindingsaffinitet (Ki) er oppgitt til 12486 nM for tramadol, 734 nM for kodein, og 1 nM for morfin. O-desmetyl-metabolitten av tramadol og andre metabolitter hadde Ki-verdier på henholdsvis 3,4 nM, 19 nM og 674 nM, altså sterkere affinitet for µ-opioidreseptoren enn tramadol selv, men lavere enn for morfin. I en annen studie fant man at morfin-6-glukuronid har om lag dobbelt så sterk affinitet for µ-opioidreseptoren som morfin selv (2). I databasen Clinical Pharmacology oppgis det at den mest aktive metabolitten av tramadol har 4-200 ganger høyere affinitet til µ-opioidreseptorer enn tramadol. Tramadol oppgis der å ha 6000 ganger lavere affinitet for denne reseptoren enn morfin (3). <br><br><B>Oppsummering</B><br>Tramadol i seg selv har liten eller ingen analgetisk effekt. Affiniteten til µ-respetorer for O-desmetyl-metabolitten av tramadol ser ut til å være i samme størrelsesorden eller lavere enn affiniteten til morfin og morfin-6-glukuronid. Andre forhold som farmakokinetikk og mengde av aktive metabolitter må tas i betraktning for en teoretisk vurdering av relative effekter av tramadol i forhold til kodein på µ-opioidreseptorer. I de fleste tilfeller er ikke kombinasjon av tramadol og kodein hensiktsmessig. <br>

Referenser:
  1. RELIS database 2011; spm.nr. 4076, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  2. Klimas R, Mikus G. Morphine-6-glucuronide is responsible for the analgesic effect after morphine administration: a quantitative review of morphine, morphine-6-glucuronide, and morphine-3-glucuronide. Br J Anaesth. 2014;113(6):935-44.
  3. Clinical Pharmacology 2015 database. Tramadol. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (30. august 2011).
  4. Myhr, K. Tramadol – et problematisk legemiddel ved langtidsbruk. 2014. http://www.relis.no/Aktuelt/Arkiv/2014/Tramadol_et_problematisk_legemiddel_ved_langtidsbruk
  5. Volpe DA, McMahon Tobin GA et al. Regul Toxicol Pharmacol. Uniform assessment and ranking of opioid µ receptor binding constants for selected opioid drugs. 2011;59(3):385-90.