Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Ziconotid - dokumentasjon for bruk



Fråga: Sykehusfarmasøyt ønsker dokumentasjon for bruk av ziconotid (Prialt), en kalsiumkanalblokker type N, ved perifer ektopisk aktivitet pga sensitisering av nervesystemet.

Svar: Det foreligger begrenset bakgrunnsopplysninger. Følgende besvarelse blir av noe generell art.

Bakgrunn
Dette er ikke-opioid analgetikum som brukes til intratekal behandling av kroniske smertetilstander og har vært markedsført i Norge siden 2005. Ziconotid er en syntetisk analog av et conopeptid som finnes i giften til sjøsneglen Conus magnus og blokkerer spenningsavhengige kalsiumkanaler av N-type som finnes i spesifikke typer nevroner som er ansvarlig for spinal smertebehandling. Dette blokkerer kalsiuminnstrømning og dermed nevrotransmisjon. Denne kaskaden av hendelser hindrer informasjon om smerte fra å nå hjernen. Det er høy tetthet av kalsiumkanaler type N ved de presynaptiske terminalene til primære nociseptorer som terminerer i dorsalhornet i ryggmargen. Dog er disse kanalene også lokalisert i nevroner i andre deler av CNS (1,2).

Farmakokinetikk
Det ser ut til at ziconotid ikke metaboliseres i cerebrospinalvæsken (CSF). Derimot metaboliseres stoffet raskt av peptidaser og proteaser i de fleste organer når det blir transportert ut med CSF i den systemiske sirkulasjonen. Kun mindre mengder av medikamentet detekteres i plasma etter intratekal administrasjon. Dette sammenholdt med en kort halveringstiden på ca. 4,6 timer, manglende biotransformasjon av CYP450-systemet eller annen fase I biotransformasjon, samt lav plasmaproteinbinding (ca. 50 %) gjør at ziconotid sannsynligvis interagerer lite med andre medikamenter (1,2).

Effekt
Det går noe tid før virkningen av ziconotid inntreffer, og eventuelt bivirkninger tilkommer, grunnet langsom diffusjon fra CSF og inn i vevet. Dette skyldes at ziconotid er et stort molekyl og er meget hydrofilt. Det er vist analgisk effekt av ziconotid i randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av pasienter med alvorlig kronisk smerte som er refraktær ovenfor konvensjonell behandling. Pasienter med forskjellig smerteetiologi og -type var inkluderte. To av studiene, som var kortvarige (<1 uke) og hadde en relativ rask doseøkning viste betydelig smertereduksjon (gjennomsnittlig 30,7-53,1 % reduksjon i Visual Analogue Scale of Pain Intensity - VASPI) hos pasienter som fikk ziconotid, men mange fikk bivirkninger (2,3). En studie som varte over 21 dager hadde en mer langsomt doseøkning og viste færre og mindre alvorlige bivirkninger, men mindre smertestillende effekt. Denne studien hadde i sin protokoll en teoretisk maksimumsdose av ziconotid på 21,6 mikrogram/dag, dette er nå anbefalt maksimumsdose i Europa. Den reelle maksimale dose brukt av en pasient under studien var på 19,2 mikrogram/dag og er nå anbefalt maksimumsdose i USA (2,4). Det har nylig blitt publisert en retrospektiv kohortstudie (og dermed ingen placebokontroll) av 104 pasienter med intraktabel kronisk smerte, grunnet kreft eller andre årsaker, som hadde blitt behandlet med intratekal ziconotid i minst en måned. Hos 72 av pasientene ble det oppnådd minst 30 % smertereduksjon etter ca 2 måneders bruk med en gjennomsnittlig dose på 4,36 mikrogram/dag. Minst én bivirkning ble rapportert av 66 av pasientene (5). Det er publisert noen kasusrapporter med bra behandlingseffekt hos pasienter med trigeminusnevralgi (6,7), der den ene pasienten var observert i 5 måneder (6).

Bivirkninger
Det er angitt at minst 25 % av pasientene som behandles med ziconotide får bivirkninger (8). Bivirkningene later til å være relatert til dose og infusjonshastighet. De er reversible etter seponering av medikamentet, dog kan det være noe latenstid. Ziconotid kan seponeres brått ved behov uten at det oppstår abstinenssymptomer (2). Svært vanlige bivirkninger er svimmelhet, kvalme, nystagmus, forvirring, unormal gange, hukommelsessvekkelse, nedsatt synsskarphet, hodepine, asteni og søvnighet. Det er også vanlig med urinretensjon og hypotensjon. Hos pasienter som bruker ziconotid er det også vanlig å få stigning av kreatinin kinase (CK), selv om pasientene vanligvis er asymptomatiske. Det er anbefalt å monitorere CK-verdien regelmessig (1,8). En bivirkning av intratekal behandling, og ikke nødvendigvis ziconotidbehandlingen i seg selv, er meningitt, men assosiasjon med medikamentet kan ikke utelukkes (2).

Fordeler sammenliknet med intratekal opioidbruk
Sammenliknet med intratekal bruk av opioider har ziconotid de fordeler at det ikke er sett respirasjonsdepresjon, avhengighet eller toleranseutvikling. Det er heller ikke sett granulomdannelse nær kateterspissen i ryggmargen (2).

Konklusjon
Det foreligger noe begrenset dokumentasjon for effekt og toleranse vedrørende ziconotidbehandling, men medikamentet har vist analgetisk effekt ved intratekal administrasjon ved kroniske smertetilstander både av malign og ikke-malign etiologi. Det er vanlig at bivirkninger fra nervesystemet tilkommer etter noe tids bruk, men det er foreløpig ikke sett respirasjonshemming, toleranseutvikling eller avhengighetsdannelse som forekommer ved bruk av opioider.

En oversiktsartikkel vedrørende ziconotidbehandling oversendes spørsmålsstiller (2).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prialt. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 12. januar 2010).
  2. Schmidtko A, Lötsch J et al. Ziconotide for treatment of severe chronic pain. Lancet 2010; 375: 1569-77.
  3. Staats PS, Yearwood T et al. Intrathecal ziconotide in the treatment of refractor pain in patients with cancer og AIDS - a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 63-70.
  4. Rauck RL, Wallace MS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of intrathecal zicontide in adults with severe chronic pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 393-406.
  5. Raffaeli W, Sarti D et al. Italian registry on long-term intrathecal zincontide treatment. Pain Physician 2011; 14: 15-24.
  6. Lux EA. Successful treatment of a patient with trigeminal neuropathy using ziconotide. Anesth Analg 2010; 110: 1195-7.
  7. Michiels WB, McGlthlen GL et al. Trigeminal neuralgia relief with intrathecal ziconotide. Clin J Pain 2011; 27: 352-4.
  8. McEvoy GK, editor. Ziconotide. The AHFS Drug Information 2011. http://www.medicinescomplete.com/ (30. juni 2011).