Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjon mellom protonpumpehemmere og benzodiazepiner



Fråga: Sykehusfarmasøyt spør etter interaksjoner mellom protonpumpehemmere (PPI) og benzodiazepiner i barnepasienter med gastroøsofagal reflukssykdom og epilepsi. Farmasøyten ber om systematisk søk for å avdekke hvilke PPI og benzodiazepiner som kan kombineres.

Svar: Benzodiazepiner brukt i behandlingen av epilepsi er diazepam (Stesolid), midazolam (Buccolam), klobazam (Frisium), klonazepam (Rivotril), nitrazepam (Apodorm, Mogadon) og lorazepam (Temesta).

På det norske markedet har vi fire protonpumpehemmere (PPI); esomeprazol (Nexium), lansoprazol (Lanzo Melt), omeprazol (Losec MUPS) og pantoprazol (Somac).

KONKLUSJON
Det foreligger en del interaksjoner mellom PPI, primært omeprazol og esomeprazol, og benzodiazepiner, primært diazepam og klobazam. Dersom det er nødvendig å gi en PPI sammen med et benzodiazepin (som kan interagere) anbefales det å bruke lansoprazol eller pantoprazol fremfor omeprazol eller esomeprazol. Barn under 12 år bør ikke bruke pantoprazol på grunn av manglende data på sikkerhet og effekt. For lansoprazol finnes det kliniske data for bruk til barn under 12 år. Selv om alle PPI hemmer CYP2C19 til en viss grad, ser det ut som om verken lansoprazol eller pantoprazol hemmer CY2C19 i relevant grad. Ved bruk av PPI og benzodiazepin samtidig anbefales det monitorering av pasient for økte effekter av benzodiazepin.

Anbefalte doseringer av PPI til barn i Clinical Pharmacology, BNF for Children og SPC
Omeprazol
Den amerikanske legemiddelmyndigheten FDA har godkjent bruk av omeprazol hos barn fra 5 kg. Barn 5 - 10 kg: 5 mg én gang daglig (1). Barn over 1 år og 10 - 20 kg : 10 mg én gang daglig. Dosen kan ved behov økes til 20 mg én gang daglig (2,3). Barn > 2 år og > 20 kg: 20 mg én gang daglig. Dosen kan ved behov økes til 40 mg én gang daglig (2,3). Maksimalt 12 ukers behandling ved høyere doser (3).

Esomeprazol:
Barn over 1 år og 10 - 20 kg: 10 mg en gang daglig i inntil åtte uker (1,4)
Barn >20 kg: 10 mg eller 20 mg en gang daglig i inntil åtte uker (1,4).

Lansoprazol
Barn 1 - 11 år og < 30 kg: 0,5–1 mg/kg (maksimalt 15 mg) en gang daglig på morgenen (1,2). Alternativt anbefaler AAP (American Academy of Pediatrics) 0,7 – 3 mg/kg/dag (1). Barn < 11 år og > 30 kg: 15–30 mg en gang daglig på morgenen (1,2).

For nyfødte og spedbarn er det begrenset med data, dosering er ikke etablert, og det er utilstrekkelige data på sikkerhet og effekt i denne aldersgruppen. Basert på farmakokinetiske data fra 24 nyfødte og spedbarn antar man at spedbarn < 10 uker får tilsvarende legemiddeleksponering som spedbarn > 10 uker til tross for lavere doser på grunn av lavere clearance (1).

Pantoprazol
Bruk av pantoprazol er ikke anbefalt hos barn under 12 år på grunn av manglende erfaring samt utilstrekkelige data på sikkerhet og effekt i denne aldersgruppen (1).

Interaksjoner mellom benzodiazepiner og PPI
Diazepam
Diazepam metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4 til hovedmetabolitten N-desmetyldiazepam. Diazepam har en halveringstid på 30 – 60 timer, N-desmetyldiazepam på 30 – 100 timer (5).

Lansoprazol og diazepam
Lansoprazol hemmer ikke CYP2C19 i relevant grad. Ved søk i tre interaksjonsdatabaser finner vi ingen interaksjon mellom diazepam og lansoprazol (6-8). I preparatomtalen til Lanzo Melt står det at lansoprazol kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som metaboliseres via CYP3A4 (9). Clinical Pharmacology angir imidlertid at CYP3A4 ikke hemmes (5).

Esomeprazol og diazepam
Esomeprazol hemmer metabolismen av diazepam via CYP2C19 og kan dermed øke konsentrasjonen av diazepam (6-8). Imidlertid angir både databasene Stockleys og Clinical Pharmacology at denne interaksjonen sannsynligvis ikke er klinisk relevant, samtidig anbefales det monitorering av pasienten (6,8).

Omeprazol og diazepam
Omeprazol hemmer metabolismen av diazepam via CYP2C19 og CYP3A4 og kan dermed øke konsentrasjonen av diazepam. Imidlertid antyder humanstudier at det er CYP2C19 som er mest relevant i denne interaksjonen (8). Clinical Pharmacology angir at omeprazol kan øke plasmakonsentrasjon og forlenge eliminasjonstiden til diazepam. Pasienter som får begge legemidlene samtidig bør overvåkes for økte effekter av diazepam (6).

Pantoprazol og diazepam
Pantoprazol metaboliseres primært via CYP2C19 og noe via CYP3A4. I preparatomtalen til Somac er det angitt at interaksjonsstudier med legemidler som også metaboliseres via disse metabolske veier, som for eksempel diazepam, ikke avdekket klinisk signifikante interaksjoner (10). Ved søk i tre interaksjonsdatabaser finner vi ingen interaksjon mellom diazepam og pantoprazol (6-8).

Midazolam
Midazolam metaboliseres via CYP3A4. CYP3A4-hemmere kan øke den kliniske effekten av midazolam. Denne typen interaksjoner er mer utpreget for oral midazolam, men farmakokinetikken til intravenøs midazolam kan også være affisert i mindre grad (5).

Midazolam og PPI
Ved søk i tre interaksjonsdatabaser finner vi ingen interaksjoner mellom midazolam og lansoprazol, pantoprazol og esomeprazol (6-8). For kombinasjonen omeprazol og midazolam er det angitt at det finnes kasusbeskrivelser der mulige interaksjoner er beskrevet. Pasienter bør overvåkes for økte effekter av midazolam (6).

Klobazam
Klobazam metaboliseres primært via CYP3A4 og i mindre grad via CYP2C19 og CYP2D6. N-desmetylklobazam, den aktive metabolitten til klobazam, metaboliseres primært via CYP2C19 (5).

Esomeprazol/omeprazol og klobazam
Esomeprazol og omeprazol hemmer CYP2C19 og kan dermed øke konsentrasjonen av N-desmetylklobazam. Ekstrapolering av farmakogenomisk data indikerer at samtidig bruk av klobazam med moderate til sterke hemmere av CYP2C19 kan føre til en betydelig økt eksponering for N-desmetylklobazam (6).

Lansoprazol/pantoprazol og klobazam
Ved søk i tre interaksjonsdatabaser finner vi ingen interaksjoner mellom klobazam og pantoprazol (6-8). Databasen Clinical Pharmacology angir at det eventuelt kan være nødvendig med en dosereduksjon av klobazam ved samtidig bruk av lansoprazol (6).

Klonazepam
Omdannelse av klonazepam skjer hovedsakelig ved reduksjon av nitrogruppen til inaktive metabolitter (5).

Klonazepam og PPI
Det ser ikke ut til å være kjente interaksjoner mellom klonazepam og esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol. Databasen Clinical Pharmacology angir at det eventuelt kan være nødvendig med en dosereduksjon av klonazepam ved samtidig bruk av omeprazol (6). Vi ser ingen grunn til at det ikke skal gjelde esomeprazol og anbefaler derfor ved samtidig bruk av klonazepam med omeprazol/esomeprazol å overvåke pasienten for økt effekt av klonazepam.

Nitrazepam
Nitrazepam metaboliseres hovedsakelig i leveren ved hydroksylering og glukuronidering til (svakt) aktive og inaktive metabolitter (11).

Nitrazepam og PPI
Nitrazepam er et legemiddel som er lite brukt andre steder enn i Skandinavia. Ved søk i den norske og den danske interaksjonsdatabasen finner vi ingen interaksjoner mellom nitrazepam og PPI (7,12). Siden dette preparatet er lite brukt og lite undersøkt vil vi ved samtidig bruk allikevel anbefale monitorering av pasient.

Lorazepam
Lorazepam konjugeres til lorazepamglukuronid, en inaktiv metabolitt, i leveren. Det er ikke kjent at lorazepam metaboliseres via CYP-enzymer (5).

Lorazepam og PPI
Ved søk i tre interaksjonsdatabaser finner vi ingen interaksjoner mellom lorazepam og PPI (6-8).

Referenser:
  1. Clinical Pharmacology 2015 database. Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (20. oktober 2015).
  2. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children october 2015 (online). Proton pump inhibitors http://www.helsebiblioteket.no/
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Losec MUPS. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 16. september 2014).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 29. januar 2015).
  5. Clinical Pharmacology 2015 database. Diazepam, Midazolam, Klobazam, Klonazepam,Lorazepam. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (7. oktober 2015).
  6. Clinical Pharmacology 2015 database. Drug interactions. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (søk: 7. oktober 2015).
  7. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelverket.no/interaksjonssok (Søk: 7. oktober 2015).
  8. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 7. oktober 2015).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lanzo Melt. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest 7. oktober 2015).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (lest 7. oktober 2015).
  11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Apodorm. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (sist oppdatert 12. mai 2014).
  12. Sundhedsstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 7. oktober 2015).