Frågedatum: 2015-11-17

RELIS database 2015; id.nr. 6242, RELIS Sør-Øst

Makrolidantibiotika ved kryptosporidiose

Fråga: Lege spør om makrolidantibiotika har klinisk effekt ved kryptosporidiose, spesielt azitromycin, klaritromycin og roxitromycin. Er det mulig å si noe om effekt hos immunkompetente og immunkompromitterte voksne og barn (HIV-infeksjon, underernæring). Mer generelt - finnes det noen antiinfektiva med sikker effekt på kryptosporidiose hos HIV/AIDS pasienter?

Svar: Cryptosporidium er en intracellulær parasitt, som kan forårsake vedvarende diaré, spesielt hos pasienter med betydelig nedsatt immunsystem. Sykdommen arter seg annerledes hos pasienter med et intakt immunsystem enn hos immunkompromitterte pasienter. Tidligere ble det antatt at kryptosporidiose kun forekommer hos immunkompromitterte pasienter, men man har senere sett at pasienter med et fungerende immunsystem også kan pådra seg infeksjonen med symptomer som mild til alvorlig diaré som varer fra flere dager til uker. Infeksjoner med Cryptosporidium kan være livstruende for immunkompromitterte eller immunsupprimerte pasienter (1).

Behandling av kryptosporidiose
Det finnes kun få studier som har sett på effekt av antibiotika ved infeksjoner med Cryptosporidium. I 1993 ble det satt i gang et arbeid av en gruppe som jobber med AIDS/HIV ved det nasjonale amerikanske helseinstituttet (NIH) for å identifisere eksisterende legemidler eller legemidler under utvikling som kunne være aktive mot Cryptosporidium. To antibiotika fremsto som lovende kandidater etter dugnaden - paromomycin og nitazoxanide. Imidlertid viste det seg at den beste behandlingen for å redusere hyppighet og alvorlighetsgrad av kryptosporidiose hos pasienter med HIV infeksjon er antiretroviral behandling (HAART). Nitazoxanide er godkjent av FDA i USA for bruk mot infeksjon med Cryptosporidium hos immunkompetente voksne og barn (1).

Det finnes flere in vitro studier og studier i dyremodeller som har vist lovende effekter av både antihelmintika og antibiotika, men for de fleste foreslåtte behandlingsmuligheter finnes det kun laboratorieresultater, ikke humandata (1). Azitromycin, klaritromycin og roxitromycin ble anvendt i små kliniske studier med sprikende resultater og kan ikke anbefales (1,2). Kun for paromomycin og nitazoxanide er det gjennomført kontrollerte kliniske forsøk som har vist noe effekt mot Cryptosporidium. Nitazoxanide (Alinia) ble godkjent av FDA i USA for bruk mot infeksjon med Cryptosporidium hos immunkompetente voksne og barn (1).

Nitazoxanide hos immunkompromitterte barn og voksne
50 HIV-seropositive og 50 HIV-seronegative barn med diaré og C. parvum oocyster i avføringsprøve ble inkludert i en studie. Barna var innlagt på en barneavdeling i Zambia. Mange var alvorlig underernært og hadde metabolske forstyrrelser. De ble randomisert til 100 mg nitazoxanide mikstur to ganger daglig eller placebo i tre dager. Primært endepunkt var klinisk respons 7 dager etter start av behandlingen, og sekundere endepunkter var blant annet fravær av oocyster i avføringsprøve. 56 % av de HIV-seronegative barna i behandlingsgruppen mot 23 % i placebogruppen hadde fravær av symptomer og vandig diaré på dag 7 (p= 0,037). Fravær av oocyster i avføring ble sett hos 52 % i behandlingsgruppen og 14 % i placebogruppen (p=0,007). Hos HIV-positive barn ble det ikke vist signifikante effekter av nitazoxanide. Imidlertid ble det foreslått at HIV-smittede barn kunne dra nytte av en lengre behandling med nitazoxanide (1,3,4). Effekten av nitazoxanide ved kryptosporidiose hos immunsvekkede ble gjennomgått i en systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse i 2007. De konkluderte med at effekt av nitazoxanide ikke er vist hos immunkompromiterte (5). Data for 50 HIV-seronegative barn fra en studie vi allerede har omtalt er tatt med i denne metaanalysen (3). En studie antyder at CD4-tall kan ha betydning for effekt av nitazoxanide. De fant ingen effekt på kureringsrate for nitrazoxanide hos pasienter med CD4-tall under 50/mm3, mens ved CD4-tall over 50/mm3 var nitrazoxanide mer effektiv enn placebo til å gi fravær av oocyster i avføringen (1).

Det har etter at metaanalysen ble utført kommet en randomisert dobbeltblindet studie med 60 HIV-positive barn (6). Her ble det benyttet høyere doser (cirka 54 mg/kg/dag) og lengre varighet (28 dager) enn det som har vært forsøkt i tidligere studier. De fant ingen signifikant effekt av nitazoxanide på andelen som ble klinisk bra av diaré (42 % i behandlingsgruppen mot 31 % i placebogruppen). Studiestørrelsen og den høye andelen av dødsfall i gruppene (28 %) kan ha redusert muligheten til å finne signifikante effekter av behandlingen. Nitazoxanide har begrenset effekt på kliniske symptomer relatert til kryptosporidiose hos immunkompromitterte pasienter. Imidlertid foreslår UpToDate at dersom nye CD4 celler dannes sakte og symptomer på diaré er vedvarende, å innta nitazoxanide 1000 mg x 2 i 2 til 8 uker (2).

KONKLUSJON
Det pågår lite forskning på behandling av Cryptosporidium. In vitro studier og dyreforsøk har vist lovende resultater og påpekt nye behandlingsmuligheter, men det ser ut til å skje lite når det gjelder klinisk utvikling og utprøving av nye legemidler mot Cryptosporidium. Det eneste antibiotikum som har vist noe effekt og er godkjent av FDA for bruk mot infeksjon med Cryptosporidium hos immunkompetente voksne og barn er nitazoxanide. Hos immunkompetente er det i studier sett effekt av nitazoxanide i behandlingen av kryptosporidiose. Effekten varierer i ulike populasjoner, og muligens mellom voksne og barn. Hos immunkompromitterte (HIV-positive) har nitazoxanide ennå ikke vist klar effekt på kryptosporidiose i randomiserte kontrollerte studier. Det er enkelte holdepunkter for at CD4-tall har betydning for effekten av nitazoxanide. Den beste behandlingen for å redusere alvorlighetsgraden av Cryptosporidium infeksjoner hos immunkompromitterte (HIV-positive) er antiretroviral behandling (HAART).

1. Rossignol JF.Cryptosporidium and Giardia: treatment options and prospects for new drugs. Exp Parasitol. 2010; 124(1): 45-53.
2. RELIS database 2010; spm.nr. 4480, RELIS Sør. (www.relis.no/database).
3. Leder K et al. Treatment and prevention of cryptosporidiosis. In UpToDate. (sist oppdatert 17. april 2015).
4. Amadi B, Mwiya M et al. Effect of nitazoxanide on morbidity and mortality in Zambian children with cryptosporidiosis: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360(9343): 1375-80.
5. Abubakar I, Aliyu SH et al. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals: systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2007; 63(4): 387-93.
6. Amadi B, Mwiya M et al. High dose prolonged treatment with nitazoxanide is not effective for cryptosporidiosis in HIV positive Zambian children: a randomised controlled trial. BMC Infect Dis 2009; 9: 195.