Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kolkisin og forhøyete leverparametre



Fråga: En pasient i slutten av 60-årene med urinsyregikt startet behandling med kolkisin for omlag ni måneder siden. En måned før oppstart og tidligere hadde leverprøvene vært normale. For et halvt år siden begynte hun med warfarin (Marevan) på grunn av atrieflimmer. For tre måneder siden ble det målt forhøyede leverprøver som har vedvart ved senere månedlige kontroller: gamma-GT (170), ALP (130), ALAT (110), ASAT (75) og ferritin (400). ANCA, ANA, hepatitt B og C var alle negative. Det foreligger ikke mistanke om alkoholmisbruk. Pasienten fikk fjernet en nyre som barn og har i mange år hatt hypertensjon. Hun har nedsatt glukosetoleranse, og fra 2007 diabetes som er kostregulert. Samme år ble hun brystkreftoperert. Hun har artritt i flere små ledd og ankel og utredning i fjor høst ga mistanke om urinsyregikt. Plagene har imidlertid vedvart lenge og har vært uten karakteristiske anfall. På grunn av underliggende sykdommer har det ikke vært aktuelt å behandle henne med NSAIDs eller prednisolon. Behandling med kolkisin 0,5 mg x 2-3 siden i fjor høst har gitt god effekt. Allopurinol (Allopur) har vært forsøkt, men ga bivirkninger og ble derfor seponert. Pasienten har over lengre tid brukt metoprolol (Selo-Zok) 100 mg x 2, losartan/hydroklortiazid (Cozaar Comp) 50 mg/12,5 mg x 1, furosemid (Furix) 40 mg x 1-2, simvastatin 40 mg x 1, paracetamol (Paracet) 1 x 3 og kaliumklorid (Kaleorid) 1 tablett daglig, samt 1 tablett cetirizin daglig mot helårsallergi.

Behandlende lege spør om de forhøyede leververdiene kan skyldes kolkisin, eventuelt i interaksjon med noen av de andre medikamentene pasienten bruker, for eksempel warfarin.

Svar: Kolkisin
Kolkisin, som er et eldre antiinflammatorisk middel til bruk ved urinsyregikt, transporteres via P-glykoprotein (PGP) og metaboliseres blant annet i leveren av CYP3A4. Kombinasjon med legemidler som er sterke hemmere av CYP3A4 eller PGP-transportsystemet kan gi økt risiko for toksisk effekt. In vitro studier tyder ikke på at kolkisin hemmer eller induserer isoenzymene CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 (1-3). Kolkisin anbefales brukt med forsiktighet til eldre pasienter over 65 år, og til pasienter med nedsatt nyre- lever- eller hjertefunksjon. I slike tilfeller er kolkisin kontraindisert ved samtidig bruk av hemmere av CYP3A4 eller PGP (3,4). Eliminasjon av medikamentet viser store interindividuelle variasjoner, og kan gi toksiske reaksjoner selv ved bruk av terapeutiske doser (1). Forhøyete leverenzymverdier, inkludert ASAT og ALAT, er rapportert under pågående behandling med kolkisin. For slike pasienter kan dosereduksjon eller seponering av behandlingen bli nødvendig (1). Pasienter som behandles med kolkisin bør frarådes å drikke grapefruktjuice som hemmer CYP3A4 og igjen kan medføre økte serunkonsentrasjoner og økt risiko for bivirkninger av kolkisin (3,5).

Legemiddelindusert leverpåvirkning
Den aktuelle pasienten har et omfattende medikamentregime der flere av legemidlene kan gi forhøyete leverenzymnivåer. I tillegg til kolkisin er leverpåvirkning en kjent bivirkning av paracetamol, cetirizin, furosemid, losartan/hydroklortiazid, simvastatin og warfarin (6,7).

Interaksjoner
Samtidig bruk av kolkisin og warfarin i kombinasjon med paracetamol, cetirizin, furosemid, losartan/hydroklortiazid og simvastatin må antas å kunne gi økt risiko for leveraffeksjon ettersom påvirkning av leverfunksjon er kjent bivirkning for hvert av legemidlene (6,7). Ved gjennommgang av tilgjengelig relevante kilder har vi ikke funnet konkret informasjon om slik interaksjon eller andre interaksjoner mellom kolkisin og warfarin. Imidlertid kan det ikke fullt ut utelukkes at manglende opplysninger skyldes begrenset dokumentasjon om denne kombinasjonen. Myopati og rabdomyolyse er rapportert ved samtidig bruk av kolkisin og statiner. Mekanismen er ikke fullt ut klarlagt, men en additiv effekt kan tenkes (2,8). Myopati er en vel kjent bivirkning ved statinbruk, og kolkisin kan i sjeldne tilfeller også gi myopati. Spesielt gjelder det ved langtidsbehandling, ved høye doser eller nedsatt nyrefunksjon (2). Samtidig bruk av warfarin og simvastatin, paracetamol eller losartan kan gi økt antikoagulasjonseffekt av warfarin (8). Nedsatt leverfunksjon vil kunne påvirke leverens evne til å metabolisere legemidler, men minde økninger i leverenzymverdier krever ikke nødvendigvis dosejustering eller seponering. Ved redusert serumalbuminnivå og økte INR verdier vil legemiddelmetabolisme kunne begrenses betydelig. Nedsatt leverfunksjon kan dessuten medføre redusert dannelse av koagulasjonsfaktorer, og kombinasjon med warfarinbruk vil kunne gi ytterligere økt blødningstendens (7).

Oppsummering
Generelt anbefales forsiktighet ved bruk av kolkisin til eldre og ved nyre-, lever- eller hjertesykdom da risiko for overdosering og toksiske reaksjoner er høyere i disse pasientgruppene. Dersom det i det aktuelle tilfellet ikke foreligger annen mistanke til forhøyede leverenzymer enn legemiddelbruk er det vanskelig å fastslå hvilke(t) medikament det gjelder. Det kan likevel være rimelig å mistenke kolkisin og/eller warfarin som er lagt til i forkant av påviste endringer i leverprøvene. Annen samtidig legemiddelbruk bør også vurderes utfra nevnte interaksjonspotensial og mulig leverpåvirkning. Pasienten bør følges nøye med tanke på effekt og bivirkninger av behandling, og nærmere utredning med tanke på annen mulig årsak til leverpåvirkning, inkludert underliggende sykdom, bør også vurderes.

Referenser:
  1. Clinical Pharmacology 2011 database. Colchicine. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (18. juli 2011).
  2. Baxter K, editor. Stockleys Drug Interactions. http://www.medicinescomplete.com/ (19.juli 2011).
  3. McEvoy GK, editor. Colchicine. The AHFS Drug Information 2010. http://www.medicinescomplete.com/ (19. juli 2011).
  4. RELIS database 2009; spm.nr. 3125, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no/database)
  5. Clinical Pharmacology 2011 database. Drug interaction report. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (18. juli 2011).
  6. Clinical Pharmacology 2011 database. Adverse drug reaction report. Gold Standard Elsevier. http://www.clinicalpharmacology.com/ (18. juli 2011).
  7. Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Legeforen 2005; 125(19): 2645-6.
  8. Lexicomp Online. LexiInteract. http://www.helsebiblioteket.no/ (19. juli 2011).