Frågedatum: 2016-01-19

RELIS database 2016; id.nr. 6575, RELIS Sør-Øst

Dosering av disulfiram

Fråga: Lege spør om hva som er årsaken til at man tilsynelatende gir metningsdoser av disulfiram ved oppstart av behandling.

Svar: I kroppen omdannes alkohol først til acetaldehyd og deretter til eddiksyre. Disulfiram hemmer enzymet aldehyddehydrogenase, noe som resulterer i akkumulering av acetaldehyd i blodet og dermed forsterkes dette stoffets toksiske effekter (flushing, takykardi, hyperventilering, panikk/stressreaksjon med mer) når alkohol inntas (1).

Disulfiram er et gammelt legemiddel og informasjon om farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper er begrenset og ikke nødvendigvis i henhold til det som nå kreves før godkjenning av legemidler. Dette medfører også at ulik informasjon finnes i ulike kilder.

I den godkjente, norske preparatomtalen for Antabus (disulfiram) brusetabletter (2) er det angitt at man skal gi 800 mg i døgnet de første 2-3 dagene og deretter 200 mg daglig eller 400 mg annenhver dag og virkningen angis å vare i inntil tre døgn etter seponering.

Andre kilder (3-4) angir andre doseringsregimer:
En amerikansk database (3) angir at disulfiram doseres 500 mg peroralt daglig i de første 1-2 uker og deretter reduseres til 250 mg daglig med 125-500 mg som anbefalt vedlikeholdsdose (ikke over 500 mg pr dag). En dansk farmakologibok (4) angir derimot at disulfiram kan doseres 400-800 mg to ganger ukentlig og at det er farmakokinetiske forhold som tilsier at dette doseringsregimet er mulig. De angir imidlertid ikke noe nærmere om hva slags farmakokinetiske forhold det dreier seg om.
Et eldre oppslagsverk (5) refererer til en artikkel fra 1986 der forfatteren hevder at den tradisjonelle metningsdoseringen er unødvendig og at dosering tre ganger pr uke, eller til og med to ganger pr uke, er tilstrekkelig. Denne artikkelen er ikke elektronisk tilgjengelig og vi har derfor ikke fått undersøkt om denne påstanden er nærmere begrunnet. Den kan imidlertid forklare hvorfor ulike kilder angir forskjellige doseringsregimer. Hvis ønskelig kan artikkelen (6) bestilles i fulltekst.

Både den amerikanske (3) og den danske kilden (4) angir at disulfirameffekten kan vedvare inntil 14 dager etter seponering (mot tre dager i norsk SPC). Dette skyldes at disulfiram er en prodrug som omdannes langsomt i leveren. Selv om den gastrointestinale absorbsjonen er rask, vil denne langsomme omdannelsen medføre at det kan ta 3-12 timer før man ser effekt av legemidlet. En femtedel av dosen forblir i kroppen i én uke eller mer og det kan være risiko for akkumulering (3).
Dollery (5) angir at disulfirams hemming av aldehyddehydrogenase inntrer gradvis over en periode på så mye som 12-48 timer og at maksimal effekt kommer etter 48 timer.

VURDERING
Vi har ikke funnet spesifikke opplysninger/forklaringer for hvorfor metningsdose med disulfiram ved oppstart av behandling anbefales i den norske preparatomtalen og noen andre kilder, men antar at det har sammenheng med at effekten kommer gradvis og langsomt. Ved å gi en høyere dose de første behandlingsdagene, vil man raskere kunne komme opp i en serumkonsentrasjon som gir ønsket effekt dersom pasienten drikker alkohol i denne perioden.
Behovet for metningsdose synes imidlertid å være omdiskutert, men tilgjengelig litteratur er begrenset og mangelfull.

1. Rang HP, Ritter JM et al., editors. Rang and Dale's Pharmacology. 2016; 8th ed.: 611-3.
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Antabus brusetabletter. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. oktober 2014).
3. Clinical Pharmacology 2015 database. Disulfiram. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (7. desember 2015).
4. Brøsen K, Simonsen U et al (red). Basal og klinisk farmakologi 2014; 5. utgave: 816.
5. Dollery C, editor. Disulfiram. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: D175-80.
6. Brewer C. Supervised disulfiram in alcoholism. Br J Hosp Med 1986; vol.35 (2): 116-9.