Frågedatum: 2016-02-04

RELIS database 2016; id.nr. 6650, RELIS Sør-Øst

Dokumentasjon på nytt virkestoff brivaracetam (mot epilepsi)

Fråga: Nevrolog spør etter dokumentasjon for virkestoffet brivaracetam.

Svar: Egenskaper til brivaracetam Som levetiracetam er brivaracetam en ligand med høy selektivitet for det synaptiske vesikkelproteinet 2A (SV2A). Imidlertid har brivaracetam en 10 - 30 ganger høyere affinitet for SV2A enn levetiracetam. Den høyere affiniteten til SV2A assosieres med økt antikonvulsiv virkning. SV2A proteinet er lokalisert i presynaptiske nevroner og kan modulere eksocytosen av sekretoriske vesikler som inneholder nevrotransmittere. Videre hemmer brivaracetam spenningsavhengige natriumkanaler som partiell antagonist. Absorbsjonen er raskt og fullstendig etter peroral administrasjon. Brivaracetam skilles ut renalt etter metabolisering (via hydrolyse og i mindre grad via CYP-enzymer) til tre inaktive metabolitter. CYP2C19 ser ut til å være hovedisoenzymet ansvarlig for hydroksyleringen. Halveringstiden er estimert til 7-8 timer og brivaracetam doseres vanligvis 2 ganger daglig (1-4).

Interaksjoner
Kliniske studier indikerer at brivaracetam ikke ser ut til å påvirke plasmakonsentrasjonen av de fleste andre samtidig anvendte antiepileptika. Det er sett en mulig interaksjon med karbamazepin. Ved samtidig bruk av brivaracetam, i den høyeste dosen på 200 mg/dag, og karbamazepin ble plasmakonsentrasjonen til den aktive metabolitten karbamazepin-10,11-epoksid doblet. Den kliniske konsekvensen av denne interaksjonen er ikke fastslått (1). Stockis og medarbeidere har i kliniske forsøk med friske forsøkspersoner undersøkt om brivaracetam påvirker hormonell prevensjon. For 100 mg brivaracetam daglig ble det ikke funnet signifikant interaksjon med hormonell prevensjon og prevensjonsmiddelet påvirket heller ikke plasmakonsentrasjonen av brivaracetam (5).

Publikasjoner om brivaracetam
Originalpublikasjoner er stort sett sponset av firma UCB som markedsfører preparatet. UCB har sendt inn søknad om markedsføringstillatelse som tilleggsmedikasjon ved partielle anfall til både FDA (den amerikanske legemiddelmyndigheten) og EMA (det europeiske legemiddelverket), men preparatet er foreløpig ikke godkjent. Imidlertid har CHMP vurdert dokumentasjonen og anbefaler godkjennelse (6), men bakgrunnen for vurderingen er foreløpig ikke publisert.

Dyreforsøk og prekliniske studier
I dyreforsøk ble det observert at brivaracetam krysser blod-hjerne barrieren lettere enn levetiracetam. Brivaracetam gitt til audiogene mus i en akutt situasjon førte til rask insettende effekt. Fysiologiske farmakokinetiske modeller antyder at den raske effekten også vil inntreffe hos mennesker, noe som kan gi muligheter for bruk av brivaracetam ved akutte situasjoner som status epilepticus eller ved serieanfall. In vitro bindingsstudier i både dyre- og humant hjernevev bekreftet den økte affiniteten for SV2A og den raskere innsettende effekten av brivaracetam i forhold til levetiracetam (1,7). Prekliniske studier i både fokale og generaliserte epilepsimodeller har tydet på bredspektret terapeutisk aktivitet (1).

Metaanalyser av fase IIb- og III-studier
Det er publisert to metaanalyser av fase IIb og fase III placebokontrollerte studier ved partiell epilepsi (2,3). Begge metaanalysene inkluderte de samme fem dobbeltblindede, randomiserte kontrollerte multisenterstudier, dvs. de hadde det samme datagrunnlaget. Tian og medarbeidere undersøkte systematisk effekt og sikkerhet av ulike doser brivaracetam sammenlignet med placebo ved partiell epilepsi (2). Relevante utfall for blant annet anfallsfrihet, ”50 % responder rate” (minst 50 % reduksjon i anfallshyppighet sammenlignet med placebo), og behandlingsrelaterte bivirkninger ble vurdert i begge metaanalysene. 50 % responder rate hos pasienter med 5, 20, 50 eller 150 mg daglige doser ble sammenlignet med responsraten til pasienter som fikk placebo. Resultatene viste bedre respons i behandlingsgruppen som fikk 20, 50 og 150 mg sammenlignet med placebogruppen. Ved bruk av 5 mg som daglig dose ble det ikke sett forskjell i effekt mellom behandlingsgruppen og placebo. Videre ble det undersøkt om flere pasienter ble anfallsfrie med behandlingen med brivaracetam sammenlignet med placebo. Det ble kun sett signifikant forskjell ved behandling med 50 mg daglig (RR5,36; KI: 1,41-20,39; p=0,01), de resterende to doser ga ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo. Når det gjelder bivirkninger ble det ved bruk av 20 mg brivaracetam sett signifikant økt risiko for nasofaryngitt og fatigue. Videre ble det funnet en signifikant assosiasjon mellom 50 mg brivaracetam og økt forekomst av fatigue og irritabilitet, mens 150 mg brivaracetam ble assosiert med økt forekomst av somnolens. De fleste bivirkninger var ikke alvorlige, men ble klassifisert som milde til moderate. De forekom hyppigst i oppstartsfasen og avtok etter videre behandling. Forfatterne av metaanalysen konkluderte med at brivaracetam viser god tolerabilitet og sikkerhet, imidlertid ble det påpekt at en del andre mulige bivirkninger ikke kunne bli vurdert, som for eksempel kognitiv påvirkning, siden disse ikke ble rapportert i de underliggende fase IIb og III studiene.

I den andre metaanalysen undersøkte Ma og medarbeidere effekt, tolerabilitet og sikkerhet hos pasienter med refraktær partiell epilepsi (3). Tian og Ma ser ut til å ha brukt samme pasientgruppe, men har klassifisert subgruppene (simple og complex partial seizure) forskjellig. Ifølge Ma var den sammenlagte 50 % responder rate signifikant høyere ved dosering av brivaracetam enn ved placebo (RR1,8; p<0,00001), beregnet uavhengig av valgt dose. Avhengig av dose var 50 % responder rate signifikant høyere for 20,50 og 100 mg, ved 5 mg og 150 mg hadde brivaracetam bedre effekt enn placebo, men effekten var ikke statistisk signifikant. Ved doseuavhengig analyse av anfallsfrihet av pasienter på brivaractam sammenlignet med placebo ble flere pasienter anfallsfrie med brivaracetam. Ved analyse av subgruppene (effekt ved bruk av ulike doser) ble antallet pasienter for lite til å kunne konkludere angående effekt i forhold til placebo. I tillegg finnes det kun data fra en studie med daglig doser på 100 og 150 mg. Det ble observert en dose-avhengig effekt for 50 mg/dag. Selv om denne ikke var statistisk signifikant hadde 50 mg en litt høyere 50 % responder rate enn 5 mg/d eller 20 mg/dag. Ingen forskjell i effekt mellom 100 og 150 mg/dag ble funnet. Forfatterne diskuterer om dette skyldes en metningseffekt (saturation) siden brivaracetamdoser på 100 og 150 mg/dag er ganske høye. Når det gjelder sikkerhet av brivaracetam var funnene hos Ma tilsvarende funnene hos Tian.

Sammenlagt viser begge metaanalysene en bedre effekt av brivaracetam enn placebo hos pasienter med (refraktær) partiell epilepsi. Begge metaanalysene konkluderte med best effekt ved bruk av doser på 50 mg/dag. Imidlertid er det behov for større kliniske studier for å vurdere langtidseffekt og sikkerhet av brivaracetam. Vi har heller ingen kjennskap til om brivaracetam kan ha kognitive bivirkninger, siden ingen av de underliggende studiene vurderte dette.

Oversiktsartikler
Ferlazzo har i en nylig publisert oversiktsartikkel vurdert seks publiserte placebo-kontrollerte randomiserte studier og to publiserte metaanalyser og definert den potensielle nytten av brivaracetam for klinikerne (behandlere) (4). Sammenlagt har den farmakokinetiske profilen til brivaracetam blitt vurdert i eldre pasienter, friske frivillige, pasienter med epilepsi og pasienter med renal eller hepatisk dysfunksjon. Dosejusteringer hos eldre ser ikke ut til å være nødvendig, mens hos pasienter med redusert leverfunksjon bør den maksimale daglige dosen reduseres med en tredjedel. Om det er behov for dosereduksjon ved nyresvikt er ikke endelig avklart. Brivaracetam ser ut til å tolereres bra, de fleste bivirkninger kan klassifiseres som sentralnervøse bivirkninger. Selv ved veldig høye doser virker det ikke som brivaracetam påvirker hjertefunksjon. Eksperimentelle dyreforsøk har ikke vist teratogen effekt eller påvirket fertilitet, imidlertid finnes det ingen humandata. Om brivaracetam påvirker seksuell funksjon slik det er beskrevet for levetiracetam og andre nyere antiepileptika er ikke avklart. Ferlazzo antyder at ut ifra de publiserte studiene kan det forventes at brivaracetam er minst like effektiv som levetiracetam. Basert på de ulike studiene som har undersøkt effekt av ulike doser (5 - 200 mg/dag) konkluderer Ferlazzo et al. med at doser mellom 50 - 100 mg/dag er mest klinisk relevante.

I en helt fersk ekspertuttalelse skriver Klein et al. at moduleringen av aktiviteten til SV2A proteinet er en ny antiepileptisk virkemekanisme med levetiracetam som pionervirkestoff (8). Siden brivaracetam har en minst 10 ganger høyere affinitet til SV2A proteinet enn levetiracetam, har brivaracetam potensiale til å kunne brukes ved behandlingsresistent epilepsi, inkludert de som ikke har effekt av levetiracetam. Ifølge Klein kan brivaracetam doseres direkte med måldose uten titrering til effektiv dose. Forfatterne vurderer brivaracetam som en nyttig tilleggsmedikasjon. Selv om brivaracetam har vist en statistisk signifikant andel av anfallsfrie pasienter ved flere doser, var andelen anfallsfrie pasienter ved doser mellom 100 – 200 mg på 4 – 5 %. Ved doser over 50 mg/dag ser effekten ut til å være doseuavhengig og det spekuleres blant annet i om det kan skyldes en metningseffekt.

1. Bialer M et al. Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of the Twelfth Eilat Conference (EILAT XII). Epilepsy Res. 2015; 111:85-141.
2. Tian X et al. The efficacy and safety of brivaracetam at different doses for partial-onset epilepsy: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16(12):1755-67.
3. Ma J et al. Adjunctive brivaracetam for patients with refractory partial seizures: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Epilepsy Res. 2015; 114:59-65.
4. Ferlazzo E et al. Profile of brivaracetam and its potential in the treatment of epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015; 11:2967-73.
5. Stockis A et al. Interaction between brivaracetam (100 mg/day) and a combination oral contraceptive: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia. 2014; 55(3): e27-31.
6. Briviact. EMA. Pending EC decisions. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003898/smops/Positive/human_smop_000901.jsp&;mid=WC0b01ac058001d127 (lest 27. januar 2016).
7. Nicolas JM et al. Brivaracetam, a selective high-affinity synaptic vesicle protein 2A (SV2A) ligand with preclinical evidence of high brain permeability and fast onset of action. Epilepsia. 2015 doi: 10.1111/epi.13267.
8. Klein P et al. Brivaracetam for the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2016; 13:1-13.