Interaksjon mellom legemidler og alkohol, CYP-aktivitet
Fråga: Lege har lest i artikkel om "Interaksjoner mellom alkohol og legemidler" på relis.no at "ved kronisk høyt forbruk av alkohol stimuleres leveren til å øke produksjonen av de etanolmetaboliserende CYP-enzymene, slik at de utgjør en viktigere del av metabolismen. For CYP2E1 kan slik induksjon føre til at aktiviteten øker opptil ti ganger, noe som bidrar til en betydelig økt metabolismekapasitet av substrater for dette enzymet, som for eksempel teofyllin og anestesigasser. Under pågående inntak av alkohol vil CYP2E1 være opptatt med å metabolisere etanol slik at legemiddeleliminasjonen kan reduseres. En pasient med langvarig høyt alkoholkonsum vil derimot ha betydelig økt metabolisme av de samme legemidlene i perioder uten alkoholinntak på grunn av vedvarende enzyminduksjon. Ved generell anestesi er dette særlig relevant. Flere anestesigasser som isofuran (Forene) og sevofluran (Sevorane) metaboliseres av CYP2E1. Pasienter med kronisk alkoholmisbruk som må være avholdende i forbindelse med kirurgi vil kunne ha betydelig redusert effekt av inhalasjonsanestesi. CYP3A4 og CYP1A2 bidrar også til omdanning av etanol til acetaldehyd, og vil til en viss grad induseres ved langvarig høyt alkoholkonsum. En lang rekke legemidler metaboliseres av disse enzymene. Også her vil en kunne få tilsvarende, men svakere effekter som for CYP2E1, langsommere metabolisme under pågående alkoholinntak, og raskere omsetning etter avsluttet langvarig alkoholinntak." Lege lurer på flere ting i denne forbindelse: 1. Hvor fort oppstår enzyminduksjonen? 2. Hvor lenge varer denne enzyminduksjonen? Etter hvor lang tids avholdenhet fra alkohol er aktiviteten normalisert? 3. Hvor stor er den økte aktiviteten til CYP3A4 og CYP1A2? Dette er jo aktuelt for mange psykofarmaka.
Svar: Enzyminduksjon av CYP2E1
Kronisk alkoholforbruk fører til induksjon av hepatiske leverenzymer, spesielt CYP2E1 og i liten grad CYP3A4 og CYP1A2. CYP2E1-induksjon antas å være involvert i patogenesen av alkoholisk leversykdom. Det finnes lite data på hvor lenge og i hvilke mengder alkohol må inntas før CYP2E1-induksjonen inntrer og når den avtar etter alkoholinntak. I en liten studie ble disse spørsmål undersøkt. Fem friske forsøkspersoner fikk 40 g etanol (tilsvarer cirka 3 glass rødvin) daglig over 4 uker (1). CYP2E1-induksjonen ble monitorert hver uke før og etter oppstart av alkoholinntaket. Videre ble CYP2E1 monitorert hos 5 alkoholikere på dag 1, 3, 8 og 15 etter at disse sluttet brått med alkoholinntaket og hos 5 pasienter med ikke-alkoholisk leversykdom. En signifikant induksjon av CYP2E1 ble sett allerede etter en uke med 40 g etanol/dag med en videre økning etter 4 uker. CYP2E1 induksjonen avtok signifikant etter 3 dager med alkoholabstinens med videre reduksjon etter 8 dager. Deretter var CYP2E1 aktiviteten sammenlignbar med den hos pasienter med ikke-alkoholisk leversykdom (1). Helt friske personer uten leversykdom ser ikke ut til å være undersøkt. Forfatterne konkluderer med at en rask og signifikant induksjon av CYP2E1 allerede opptrer ved moderat alkoholinntak.
Enzyminduksjon av CYP1A2 og CYP3A4
Hepatisk oksidasjon av etanol til acetaldehyd skjer via alkoholdehydrogenase, katalase og ”microsomal ethanol oxidizing system (MEOS)”. MEOS tilpasser seg til etanolforbruk med en tilsvarende akselerasjon av etanolmetabolismen. Vi har ikke funnet humanstudier tilsvarende den for CYP2E1 som har sett på in vivo enzyminduksjon av CYP3A4 og CYP1A2. En in vitro studie gjennomført på humane leverceller fra donorer (HepG2 celler) har sammenlignet graden av etanoloksidasjon via CYP2E1 med CYP3A4 og CYP1A2. For å måle etanoloksidasjon ble cellene inkubert i etanol for 25 til 30 min. Resultatene viste at de tre leverenzymene oksiderer etanol til acetaldehyd. I studien var den spesifikke aktiviteten til CYP1A2 høyest, dobbelt så høy som den til CYP2E1 og nesten tre ganger så høy som for CYP3A4. Forfatterne konkluderer med at CYP1A2 og CYP3A4 bidrar signifikant til metabolismen av etanol til acetaldehyd. Videre fant man at den interindividuelle variasjonen av CYP1A2 og CYP3A4 var relativt stor. Det er tenkelig at andre CYPer kan spille en rolle i MEOS. CYP1A2 kan for eksempel spille en større rolle i etanoloksidasjon hos storrøykere som resultat av røykutløst CYP1A2-induksjon. Det samme gjelder ved bruk av CYP3A4-induserende legemidler (2).
En annen studie gjennomført i rotter og HepG celler har med hjelp av fentanyl vist at etanol induserer CYP3A4. Fentanyl metaboliseres primært via CYP3A4 og fentanylmetabolismen er økt ved samtidig bruk av CYP3A4 induktorer som fenobarbital. I studien observerte forfatterne at metabolismen til fentanyl var økt etter inntak av etanol (3).
Dersom CYP3A4 og CYP1A2 deltar i metabolismen av alkohol, kan det også tenkes at enzymkapasiteten blir mettet og metabolismen av legemidler via disse CYP enzymer vil gå saktere. Det mangler imidlertid studier som ser på mulige konsekvenser på farmakokinetikk eller toksisitet.
KONKLUSJON
Det finnes lite data men ut ifra det som er kjent skjer induksjon av CYP2E1 allerede etter en uke med daglig inntak av cirka 3 glass vin. CYP2E1-induksjonen avtar signifikant etter 3 dager med alkoholabstinens. Det finnes ikke data på hvor stor den økte enzymaktiviteten til CYP1A2 og CYP3A4 er, imidlertid er det sett at CYP3A4 induseres av etanol, mens både CYP1A2 og CYP3A4 deltar i oksidasjonen av etanol til acetaldehyd.
- Oneta CM et al. Dynamics of cytochrome P4502E1 activity in man: induction by ethanol and disappearance during withdrawal phase. J Hepatol. 2002; 36(1): 47-52.
- Salmela KS et al. Respective roles of human cytochrome P-4502E1, 1A2, and 3A4 in the hepatic microsomal ethanol oxidizing system. Alcohol Clin Exp Res. 1998; 22(9): 2125-32.
- Feierman DE et al. Induction of CYP3A by ethanol in multiple in vitro and in vivo models. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27(6): 981-8.