Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Vitamin D/ kalsiumtilskudd ved bruk av enzyminduserende antiepileptika (AED)



Fråga: Nevrolog skal lage en intern prosedyre for å sikre riktig og lik behandling med kalsium/ vitamin D (Calcigran Forte) hos pasienter som bruker enzyminduserende antiepileptika (AED) for å forebygge utvikling av redusert bentetthet/ osteopeni/ osteoporose. Spørsmålet er når slik behandling er indisert og til hvilke pasienter og i hvilken dosering. Siden de enzyminduserende AED har forskjellig grad av enzyminduksjon har de også forskjellig grad av risiko for osteoporose? Lege spør om man på bakgrunn av det kanskje burde dosere profylaktisk Calcigran forte forskjellig avhengig av hvilket AED man bruker? Lege spør videre om Calcigran forte (kalsium/kolekalsiferol) kan skrives ut på blå resept for profylaktisk bruk.

Svar: Frakturrisikoen hos epilepsipasienter har vist seg å være 2-6 ganger høyere i forhold til befolkningen generelt. Brudd kan være forårsaket av det epileptiske anfallet i seg selv eller av fall uten relasjon til eller i forbindelse med anfallene. Bivirkninger av antiepileptika som ataxi samt nevrologiske tilleggstilstander kan øke risikoen for fall. Som følge av det er det høy forekomst av osteopeni og osteoporose i pasientgrupper, som for eksempel menn under 50 år og premenopausale kvinner, som normalt har lav risiko for å utvikle disse tilstander (1).

Reduksjon i benmineraltetthet (BMD)
De fleste antiepileptika er assosiert med reduksjon i BMD. I store case control studier ble det ikke observert forskjell i BMD og frakturrisiko mellom antiepileptika som induserer versus ikke-enzyminduserende antiepileptika. Imidlertid viste en stor prospektiv studie (Women`s Health Initiative study) signifikant høyere frakturrisiko ved inntak av enzyminduserende antiepileptika versus ikke-enzyminduserende antiepileptika (2).

Mekanismene bak reduksjonen er flere, komplekse og i stor grad ikke endelig klarlagt. Tradisjonelt sett er problemet med reduksjon i BMD ved antiepileptisk behandling blitt knyttet til de preparatene som induserer leverens cytokrom P450-enzymsystem (CYP450) (fenytoin, fenobarbital, primidon og karbamazepin). CYP450 kataboliserer også vitamin D til inaktive metabolitter. Mangel på aktive vitamin D metabolitter fører til dårligere gastrointestinal absorpsjon av kalsium, og hypokalsemi (2). Intermitterende hypokalsemi kan medføre økt paratyroidhormon (PTH)-sekresjon og dermed sekundær hyperparatyroidisme, som igjen vil medføre nedbrytning av ben (3). Generelle tilleggseffekter som bidrar til bentap kan være dårlig ernæring med lavt vitamin-D-inntak samt mangel på sollys og fysisk aktivitet. I studier har man likevel sett at selv hos fysisk aktive, velernærte som eksponeres for mye sol, er det rapportert om osteomalasi og rakitt etter behandling med antiepileptika (3). Enzyminduserende preparater kan i tillegg indusere metabolismen av kjønnshormoner og dermed gi lavere østrogen nivå (2).

Antiepileptika som induserer CYP450 enzymsystemet er fenytoin, primidon (ikke markedsført i Norge), karbamazepin og fenobarbital, i mindre grad også okskarbamazepin og eslikarbazepin (2). I preparatomtalen til karbamazepin (Tegretol) er forstyrrelse i benmetabolismen (redusert plasmanivå av kalsium og 25-OH-cholecalciferol) som fører til osteomalasi angitt som en sjelden men kjent bivirkning (4). Valproat er i motsetning til fenytoin, primidon, karbamazepin og fenobarbital en inhibitor av cytokrom P450 enzymsystemet, og medfører altså ikke nedbryting av vitamin D. Det foreligger imidlertid studier som viser at valproat nedsetter BMD hos både voksne og barn. Mekanismen bak reduksjon av BMD ved bruk av valproat ser ikke ut til å være klarlagt (2).

Både dosering og varighet av behandlingen med antiepileptika har vært assosiert med reduksjon i BMD og økt forekomst av frakturer (2). Foreløpig er lite data tilgjengelig som ser på effekten nyere antiepileptika har på BMD (2).

Bruk av antiepileptika og vitamin D status
Det er publisert en del studier som har sett på en mulig sammenheng mellom bruk av antiepileptika og vitamin D status. Forfatterne av en oversiktsartikkel om interaksjoner mellom vitamin D og legemidler (fra 2013) angir at det er publisert i underkant av 50 studier som har evaluert effekten av AED på vitamin D status (5). Imidlertid var de fleste av dem små singlesenter, «cross-sectional» studier med sprikende kvalitet og bare 4 studier inkluderte mer enn 100 deltakere. Resultatene mellom studiene var sprikende, og de få studiene som så på effekten av spesifikke AED på vitamin D konsentrasjoner viste ingen signifikant forskjell mellom CYP 3A4 induserende AED og kontrollgruppen. Forfatterne konkluderer med at det ikke er nok evidens for å kunne si med sikkerhet at antiepileptika påvirker serum 25 (OH) D konsentrasjonen (5). Også Meier og Kraenzlin skriver at det er publisert en del studier som viser at bruk av enzyminduserende antiepileptika er assosiert med lavt vitamin D speil, mens andre studier ikke finner signifikante forskjeller (6).

Anbefalinger vedrørende tilskudd av kalsium og vitamin D
UpToDate foreslår et totalinntak på 1000 mg kalsium til yngre pasienter (diett og supplement ved behov), 1200 mg daglig til eldre pasienter. Pasienter som bruker antiepileptika bør innta 400 til 800 IE vitamin D daglig. Hos noen pasienter kan det være behov for mye høyere doser (opp til 4000 IE), derfor foreslås det å måle serum 25(OH) D status hos alle pasienter og ut ifra resultatene vurdere om de får i seg nok vitamin D for å opprettholde vitamin D verdier over 30 ng/ml (2). I den skotske retningslinjen om behandling av epilepsi hos voksne er det angitt at pasienter som bruker antiepileptika bør få rådgivning om diett og andre tiltak for å redusere risikoen for osteoporose, imidlertid finnes ingen konkrete doseringsanbefalinger (7). Meier og Kraenzlin anbefaler et totalt kalsiuminntak mellom 1000-1500 mg/dag. For pasienter som bruker ikke-enzyminduserende antiepileptika anbefales det profylaktisk vitamin D tilskudd på 1000-1200 IE/dag mens pasienter som bruker enzyminduserende AED bør supplementeres med 2000-4000 IE/dag (6). Generelt anbefales det å måle vitamin D speil før behandlingsoppstart med enzyminduserende AED og deretter hver 6.-12. måned (6).

En nylig publisert studie foreslår en «baseline» DEXA måling for å identifisere pasienter med lav benmineraltetthet og å gi dem målrettet opplæring om blant annet kalsium- og vitamin D tilskudd og egnet diett. Forfatterne mener at «baseline» DEXA måling kan være relevant hos høyrisiko pasienter, som omfatter pasienter med refraktær epilepsi, lav BMI, langvarig AED-terapi, innlagte pasienter, pasienter med osteoporose i familien og pasienter som bruker andre legemidler som kan øke osteoporoserisikoen ytterligere (1).

Refusjon av Calcigran forte
Calcigran forte (kalsium/kolekalsiferol) får man i utgangspunktet ikke på blå resept, det må sendes søknad til HELFO for hver enkelt pasient (8).

KONKLUSJON
Frakturrisikoen hos pasienter med epilepsi er høyere enn hos befolkningen generelt. Antiepileptika som induserer cytokrom P450 (fenytoin, fenobarbital og karbamazepin) er mest assosiert med forandret ben- og mineralmetabolisme og redusert benmineraltetthet (BMD). Det har også vært observert reduksjon i BMD ved bruk av inhibitoren valproat. I oppslagsverk og publikasjoner er det foreslått daglig tilskudd av 1000-1500 mg kalsium og mellom 400 til 4000 IE vitamin D til alle pasienter som bruker antiepileptika. Flere kilder foreslår måling av vitamin D for å bestemme D vitamin dose for hver enkelt pasient og for å følge med på vitamin D status under behandlingen med AED. Ved lav vitamin D status og hos høyrisiko pasienter kan det være relevant med DEXA måling.

Referenser:
  1. Fedorenko M et al. Survey of risk factors for osteoporosis and osteoprotective behaviors among patients with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015 Apr;45:217-22.
  2. Pack AM, Shane E. Antiepileptic drugs and bone disease. In: UpToDate. http://www.uptodate.com/(Sist oppdatert: 9. desember 2013).
  3. Fitzpatrick LA. Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvulsant therapy. Epilepsy Behav 2004; 5 Suppl 2:S3-15.
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tegretol. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 9. januar 2015).
  5. Robien K et al. Drug-vitamin D interactions: a systematic review of the literature. Nutr Clin Pract. 2013 Apr;28(2):194-208.
  6. Meier C, Kraenzlin ME. Epilepsie, Antiepileptika und Osteoporose. Epileptologie 2011; 28: 42-50.
  7. SIGN guideline 143. Diagnosis and management of epilepsy in adults 2015. www. sign.uk.ac (lest 26. mai 2016).
  8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Calcigran forte. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 6. januar 2016).