Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Protonpumpehemmer og interaksjon på grunn av økt pH i ventrikkel



Fråga: Farmasøyt spør hvor mye pH i ventrikkelen øker ved bruk av protonpumpehemmere. Det er flere eksempler på interaksjon mellom protonpumpehemmer og legemiddel hvor oppløselighet avhenger av pH i ventrikkel. Et eksempel er interaksjonen mellom pantoprazol og dabrafenib. Teoretisk sett kan pantoprazol nedsette oppløseligheten til dabrafenib via denne mekanismen. Farmasøyten spør om RELIS anser denne interaksjonen som klinisk relevant.

Svar: Økning av pH i ventrikkel ved bruk av protonpumpehemmere (PPI)
PPI hemmer H+/K+ ATPase i parietalcellene som er det siste leddet i produksjon av saltsyre i magesekken (1). Hvor mye pH øker i ventrikkelen under behandlingen, vil blant annet avhenge av dose PPI. Det er ikke fullstendig avklart hva som kan regnes som ekvipotente doser av ulike PPI (2). Respons på PPI kan også variere mye fra pasient til pasient, og forhold som tidspunkt for tablettinntak i forhold til mat, farmakogenetikk og Helicobacter pylori status kan ha betydning (2-4).

I kliniske studier er gjerne vurdering av PPI-indusert syresuppresjon oppsummert som gjennomsnittlig pH i et gitt tidsintervall, eller som prosent av tiden hvor pH er over en viss verdi. For tilheling av magesår har pH > 3 vært benyttet som surrogatparameter, og for tilheling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) har pH > 4 vært benyttet som surrogatparameter. Det vurderes at høyere pH verdier enn dette ikke gir vevsskade eller symptomer. I en artikkel oppgis at pH bør være over 4 i minst 16 timer per døgn for effektiv behandling av GERD (3,4).

I preparatomtalen til Somac (pantoprazol) er det ikke angitt hvor mye pH i magesekken øker under behandlingen (5). I preparatomtalen til Nexium står det at etter 5 dager oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg vedlikeholdes en intragastrisk pH > 4 i gjennomsnitt ca. 13-17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk GERD (6). Andel pasienter med pH > 4 i minst 8, 12 og 16 timer var respektive 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %.

Interaksjon mellom dabrafenib og pantoprazol
Ifølge preparatomtalen til Tanfinlar er oppløseligheten av dabrafenib pH-avhengig med redusert oppløselighet ved økt pH. Legemidler som f.eks. protonpumpehemmere kan redusere oppløseligheten og redusere biotilgjengeligheten av dabrafenib. Det er ikke utført studier for å undersøke effekten av pH på farmakokinetikken til dabrafenib. På grunn av den teoretiske risikoen for at pH-forhøyende legemidler kan redusere den perorale biotilgjengeligheten og eksponeringen for dabrafenib, bør legemidler som øker gastrisk pH unngås under behandling med dabrafenib (7).

RELIS har tidligere vurdert interaksjonen mellom dabrafenib og PPI. Det konkluderes blant annet med at det bør gjøres en individuell vurdering av hver enkelt pasient med tanke på behov for PPI behandling og nytte av behandlingen med dabrafenib. Sukralfat oppgis som et alternativ til PPI som ikke påvirker syresekresjonen eller pH-verdi i magesekken (8, vedlagt).

KONKLUSJON
Grad av pH-økning ved bruk av PPI kan avhenge både av dosering og pasientspesifikke forhold. Antall timer per døgn med pH over en viss verdi har vært benyttet som surrogatparameter i kliniske studier. For tilheling av henholdsvis magesår og gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) har pH 3 og pH 4 vært satt som grenseverdier.

Effekt av pH på farmakokinetikken til dabrafenib er ikke undersøkt i studier, men interaksjonen mellom dabrafenib og pantoprazol vurderes å kunne være klinisk relevant. Det bør gjøres en individuell vurdering av hver enkelt pasient med tanke på behov for behandling med pantoprazol og nytte av behandlingen med dabrafenib.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Protonpumpehemmere. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist endret: 18. august 2016).
  2. Wolfe MM. Overview and comparison of the proton pump inhibitors for the treatment of acid-related disorders. Version 29.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. juni 2016).
  3. Hatlebakk JG. Review article: gastric acidity-comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 Suppl 1: 10-5.
  4. Kirchheiner J, Glatt S et al. Relative potency of proton-pump inhibitors - comparison og effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 19-31.
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 10. desember 2015).
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nexium. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 25. april 2016).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tafinlar. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 22. juni 2016).
  8. RELIS database 2015; spm.nr. 10059, RELIS Vest. (www.relis.no)