Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjon mellom seleksipag og lavmolekylære hepariner (LMWH)



Fråga: En lege spør om det er interaksjon mellom seleksipag (Uptravi) og lavmolekylære hepariner (LMWH). En pasient som bruker warfarin (Marevan) og seleksipag skal få utført et inngrep på sykehus hvor det er vanlig å nulle ut warfarin og erstatte med lavmolekylært heparin som dalteparin (Fragmin) eller enoksaparin (Klexane).

Svar: Vurdering
Seleksipag er et nytt virkestoff som det foreligger begrenset informasjon om i litteraturen.

Noen interaksjonsdatabaser opplyser at kombinasjonen av seleksipag og lavmolekylære hepariner gir økt blødningsrisiko. Vi er imidlertid ikke kjent med at det er klinisk signifikant interaksjon mellom seleksipag og lavmolekylære hepariner. Kombinasjonen av seleksipag og dalteparin eller enoksaparin er trolig ikke verre for pasienten enn seleksipag kombinert med warfarin, som pasienten bruker daglig. Det er likevel grunn til å være noe forsiktig ved samtidig administrasjon av flere midler med effekt på blødningstendens, og ved skifte av slike midler. Aktuell pasient har i tillegg en alvorlig grunnsykdom.

Vi finner det lite sannsynlig at en eventuell interaksjon mellom seleksipag og lavmolekylære hepariner kan måles med koagulasjonstester (INR, APTT, anti-faktor Xa). Det er likevel mulig at pasienten bør monitoreres med slike for å blant annet sikre at LMWH ikke overdoseres. Vi anbefaler konferering med avdeling med ekspertise på dette området.

Bakgrunn
Interaksjonssøk
Statens Legemiddelverk (SLV) og den danske Lægemiddelstyrelsen sine interaksjonsdatabaser gir varsel om interaksjon mellom seleksipag og dalteparin og/eller enoksaparin i (1,2), mens to andre anerkjente interaksjonsdatabaser gir ikke slikt varsel (3,4). Kombinasjon av seleksipag og warfarin gir ikke informasjon om interaksjon i SLV sin database (1)

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter
Seleksipag brukes for pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) i funksjonsklasse II-III (5).

Preparatomtalen angir at seleksipag hemmer blodplateaggregasjon in vitro. I fase 1- og fase 2 studier ble det også observert en lett reduksjon i plasmanivået av von Willebrand-faktor (vWF) ved bruk av seleksipag; vWF-verdien holdt seg over nedre grenseverdi for normalområdet (5). Von Willebrand faktor (vWF) spiller en viktig rolle i primær hemostase. Den bidrar også til fibrindannelse ved å virke som et bærerprotein for faktor VIII, som får en mye kortere halveringstid og unormalt lav konsentrasjon hvis den ikke er bundet til vWF (6). Vi vurderer på grunnlag av dette at det er grunn til å være noe forsiktig med samtidig administrasjon av andre midler med effekt på blødningstendens.

Preparatomtalen angir imidlertid at i en placebo-kontrollert fase 3-studie med PAH-pasienter ble ingen økt blødningsrisiko påvist med seleksipag sammenlignet med placebo, heller ikke når seleksipag ble administrert med antikoagulanter (som heparin, antikoagulanter av kumarin-type) eller hemmere av blodplateaggregering. I en studie med friske personer endret ikke seleksipag (400 mikrogram to ganger daglig) eksponeringen for S-warfarin (CYP2C9-substrat) eller R-warfarin (CYP3A4-substrat) etter en enkeltdose på 20 mg warfarin. Seleksipag påvirket ikke den farmakodynamiske effekten av warfarin på INR (internasjonalt normalisert ratio) (5).

Kan en eventuell interaksjon måles?
Warfarin og lavmolekylære hepariner virker forskjellige steder i koagulasjonskaskaden (7). Effekt av antikoagulasjon med warfarin måles ofte gjennom påvirkning på faktor VII i extrinsic pathway, såkalt INR. Faktor VIII, som hemmes av seleksipag, inngår i intrinsic pathway. Redusert aktivitet av faktor VIII kan gi økt APTT (8). Effekt av lavmolekylært heparin (LMWH) måles ved anti-faktor Xa (8-10). Det er vanlig at prøve til monitorering tas etter 3-4 doser for å oppnå steady-state. Anti-faktor Xa vil trolig kun gi informasjon om doseringen av LMWH, ikke om en eventuelt samlet effekt av LMWH og seleksipag. Anti-faktor Xa kan brukes for å sjekke at LMWH ikke er overdosert for uforutsigbare pasienter. LMWH kan påvirke APTT hvis LMWH foreligger i høye konsentrasjoner, men APTT er ikke veldig følsom for lett reduserte konsentrasjoner av koagulasjonsfaktorer. Hvis APTT skal brukes, bør det tas en prøve før oppstart av LMWH for sammenligning (8). Vi vurderer utifra denne informasjonen at en eventuell interaksjon mellom seleksipag og LMWH trolig ikke kan måles med relevante koagulasjonstester.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. http://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 27. september 2016).
  2. Lægemiddelstyrelsen. Interaktionsdatabasen. http://interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 27. september 2016).
  3. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 27. september 2016).
  4. Clinical Pharmacology 2016 database. Drug Interaction Report. Gold Standard, Inc. http://www.clinicalpharmacology.com/ (27. september 2016).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Uptravi. http://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 26. september 2016).
  6. Margaret RE. Clinical presentation and diagnosis of von Willebrand disease. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. mai 2016).
  7. Mackman N. Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature 2008; 451(7181): 914-8.
  8. Overlege. Medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus, pers.medd. 18. oktober 2016.
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Klexane. http://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 17. oktober 2016).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fragmin. http://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 17. oktober 2016 2016).