Naproksen og pseudoporfyri
Fråga: Farmasøyt spør om sannsynligheten for at bruk av naproksen i doser ved reseptfri indikasjon skal gi pseudoporfyri.
Svar: Pakninger med 20 stk 250 mg tabletter er unntatt fra reseptplikt til egenbehandling mot menstruasjonssmerter. Vi antar derfor at farmasøytens spørsmål dreier seg om bruk av naproksen opptil denne mengden, for eksempel i form av 250 mg inntil 3 ganger daglig i inntil 7 dager, og besvarer spørsmålet ut fra denne antakelsen.
Vurdering
SANNSYNLIGHET FOR PSEUDOPORFYRI UTLØST AV NAPROKSEN I LAVE DOSER
Det aktuelle spørsmålet gjelder hvorvidt man med sikkerhet eller stor sannsynlighet kan si at pseudoporfyri er en doseavhengig fototoksisk reaksjon og at bruk av lave doser over kort tid gir mindre risiko enn det som er opplyst i den fullstendige preparatomtalen og pakningsvedlegg.
RELIS har ikke funnet dokumentasjon som kan si at pseudoporfyri er en doseavhengig reaksjon. Vi har heller ikke funnet dokumentasjon for at naproksen i lave doser, tilsvarende en pakke med 20 stk 250 mg tabletter, har en annen bivirkningsprofil enn ved kontinuerlig bruk over lengre tid, men dette kan heller ikke utelukkes. Vi kan derfor ikke beregne noen sannsynlighet for pseudoporfyri som bivirkning til bruk av naproksen på reseptfri indikasjon (menstruasjonssmerter). Vi påpeker at det også er en risiko for at pasienter bruker reseptfri naproksen for andre indikasjoner og i andre doser enn anbefalt ved reseptfri bruk. Vi hilser imidlertid en studie på bivirkninger ved kortvarig og/eller lavdosert bruk velkommen.
Bakgrunn
FOTOSENSITIVITETSREAKSJONER
Fotosensitivitetsreaksjoner kan være fototoksiske eller fotoallergiske. Fototoksiske legemiddelreaksjoner er langt vanligere enn fotoallergiske. De forårsakes av at legemiddelet absorberer UV-lys, en prosess som frigir energi og skader celler. Fototoksiske reaksjoner vises vanligvis som uttalt solbrenthet, ofte med blemmer. Fototoksiske reaksjoner er gjerne doseavhengige, både når det gjelder medikament og sollys. NSAIDs er blant de vanligste medikamentene som forårsaker fototoksiske reaksjoner (1,2).
PSEUDOPORFYRI
Pseudoporfyri er en bulløs fotodermatose med kliniske og histologiske trekk fra porfyria cutanea tarda men uten avvik i porfyrinmetabolismen. En rekke medikamenter har blitt assosiert med pseudoporfyri, blant annet NSAIDs. Mekanismen bak pseudoporfyri er uklar men antas å ha en komponent av fototoksisk reaksjon på medikamentet (3,4). Det er ukjent hvorfor pseudoporfyri gir vesikler og bullae, mens legemiddel-induserte fototoksiske reaksjoner vanligvis vises som uttalt solforbrenning (3).
PSEUDOPORFYRI SOM FØLGE AV NAPROKSEN
Naproksen kan gi fotosensitivitetsreaksjoner, inkludert pseudoporfyri. I de fullstendige preparatomtalene til Proxan og Naproxen Mylan oppgis fotosensitiv dermatitt som en mindre vanlig bivirkning (forekomst 1/100 til 1/1000) (5,6). I pakningsvedlegget til Naproxen Mylan som gjengitt på felleskatalogen.no oppgis «betennelse i huden pga. lysømfintlighet» som en mindre vanlig bivirkning (7). I pakningsvedlegget til Proxan gjengitt på felleskatalogen.no, oppgis «hudutslett» som en mindre vanlig bivirkning (8).
I en amerikansk farmakologisk database (Clinical Pharmacology) oppgis fotosensitivitetsreaksjoner som likner porfyria cutanea tarda som en sjelden dermatologisk bivirkning av naproksen med en frekvens på under 1% (9).
Den kjemiske strukturen til naproksen og den fototoksikse metabolitten piroksikam, absorberer UV-stråler med bølgelengder høyere enn 310 nm, noe som genererer frie radikaler og vevsskade. Ibuprofen har til sammenlikning en annen kjemisk struktur og absorberer ikke UVA-lys. En fototoksisk mekanisme forklarer derfor delvis hvorfor pseudoporfyri oppstår ved naproksenbruk (4).
Det er gjort flere studier på pseudoporfyri og naproksen hos barn med barneleddgikt (juvenil idiopatisk artritt /JIA). Generelt har studiene vist en prevalens av pseudoporfyri på 10-12%, altså langt over den rapporterte bivirkningsrisikoen i preparatomtalen. I en studie fra 2007 finner man at varighet av behandlingen og median daglig dose naproksen ikke ble funnet å være risikofaktorer for utvikling av pseudoporfyri (10). Dette er det samme som blir sett i en artikkel av Da Silva et al fra 2000 (JIA 2000). Samtidig ser de at økning i dose over tid er en risikofaktor, men dette kan tilskrives økt sykdomsaktivitet, som er en viktig risikofaktor i denne gruppen (JIA 2007). Det er heller ikke sett at dosen UVA-stråling er en sikker risikofaktor (4,10).
Hvorvidt resultatene fra studier på barn med barneleddgikt som bruker naproksen kan overføres på den generelle befolkningen er imidlertid ikke gitt, og resultatene må derfor i denne sammenheng tolkes med forsiktighet.
- Samel AD, Chia-Yu C. Drug eruptions. In: UpToDate. (Sist oppdatert 3. Oktober 2016).
- Litt JZ. Litt's D.E.R.M. Drug Eruptions and Reactions Manual, 20th Edition (bok).
- Craig A, Elmets MD. Pseudoporphyria. In: UpToDate. (Sist oppdatert 20. Oktober 2016).
- DeSilva B, Banney L et al. Psudoporphyria and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatr Dermatol 2000;17:480-83.
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Proxan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. september 2016).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Naproxen Mylan. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 25. februar 2010).
- Pakningsvedlegg Naproxen Mylan. Lest: 22. november 2016
- Pakningsvedlegg Proxan. Lest: 22. november 2016
- Clinical Pharmacology 2016 database. Naproxen. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert13.juli 2015).
- Schäd SG, Kraus A. Early onset pauciarticular arthritis is the major risk factor for naprocen-induced pseudoporphyria in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis research & Therapy 2007;9.R10