Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Valg av behandling mot PMR i forhold til pasientens CYP-status



Fråga: En eldre pasient med polymyalgia rheumatika (PMR) har mutasjoner i to ulike CYP-enzymer. Pasienten har redusert aktivitet i CYP2C9 og høy aktivitet i CYP3A5. Fra før bruker pasienten Prednisolon (prednisolon). Spesialist vurderer å legge til et steroidsparende legemiddel som metotreksat, azatioprin eller leflunomid. Tocilizumab er mulig også et alternativ. Spesialist etterspør hvilke av legemidlene som er foretrukket ut fra pasientens CYP-status.

Svar: Prednisolon
Preparatomtalen for prednisolon oppgir ikke metabolismevei for legemiddelet (1). En annen kilde oppgir at systemisk prednisolon metaboliseres i lever til sulfat og glukuronidkonjugater (2).

Metotreksat
Ingen CYP-enzymer er oppgitt å være delaktige i metaboliseringen av metotreksat-tabletter i følge preparatomtalen (3).
Det er videre beskrevet at metotreksat ved lave doser ikke gjennomgår signifikant metabolisme. Ved høye doser gjennomgår legemiddelet levermetabolisme og intracellulær metabolisme til polyglutamerte metabolitter, som kan konverteres tilbake til metotreksat av hydrolaseenzymer. Det er også nevnt at metotreksat delvis metaboliseres av tarmflora etter oral administrasjon (3).
En annen kilde nevner i tillegg at en liten andel av metotreksat metaboliseres av enzymet aldehyd oksidase. Metabolismen beskrevet for metotreksat gjelder ved alle typer administrasjon med unntak av metabolisme i gastrointestinal traktus, som gjelder oral administrasjon (4).


Azatioprin
Azatioprin metaboliseres hurtig av glutation-S-transferase til 6-merkaptopurin (6-MP) og en metylnitroimidazolhalvdel (5,6). Videre metabolisme er komplisert og foregår via flere ulike metabolismeveier, men ingen CYP-enzymer er delaktige (5,6).


Leflunomid
I følge preparatomtalen blir leflunomid metabolisert til én primær og mange andre mindre vesentlige metabolitter. Metabolismen skjer via førstepassasjemetabolisme i tarmveggen og leveren. Studier tyder på at cytokrom P450-enzymer kun i liten grad er involvert i metaboliseringen av leflunomid (7).
En annen kilde oppgir at det vist at metabolitten M1 av leflunomid hemmer CYP2C9 in vitro (8).


Tocilizumab
Preparatomtalen oppgir ingen spesifikke metabolismeveier for dette legemiddelet (9). En annen kilde oppgir at tocilizumab in vitro har vist potensiale for å påvirke ekspresjonen av flere CYP-enzymer inkludert CYP2C9. CYP-enzymer kan være hemmet ved kronisk inflammasjon grunnet økte konsentrasjoner av for eksempel IL-6. Det forventes at tocilizumab vil normalisere CYP-enzymaktiviteten og på den måten øke risikoen for økt metabolisme av legemidler som er substrat for CYP-enzymer. Effekten på CYP-enzymene kan vedvare i flere uker etter at behandling med tocilizumab er avsluttet (10).

Generelt om Cytokrom P450-enzymsystemet
I en tabell over CYP-enzymer er ingen av de ovenfor nevnte legemidlene oppgitt som substrat for CYP2C9 eller oppgitt som hemmer av CYP2C9 (11). Det samme oppgir en annen kilde. I denne kilden er ingen av de aktuelle legemidlene oppgitt å være verken indusere eller hemmere av CYP2C9 (12). Data for interaksjoner med CYP3A5 har vi ikke funnet.

OPPSUMMERING
Ingen av aktuelle legemidler metaboliseres i det hele tatt eller i betydningsfull grad av CYP2C9 eller CYP3A5. Leflunomid og tocilizumab kan begge påvirke CYP2C9 in vitro. Vi har ikke funnet data som sier noe om in vivo-påvirkning. Leflunomid virker hemmende på enzymet og tocilizumab virker som induktor. Disse to legemidlenes potensielle påvirkning på CYP2C9 vil ikke ha klinisk betydning så lenge pasienten ikke bruker andre legemidler som er avhengig av metabolisme via CYP2C9.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Predisolon tabletter. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 10. november 2016).
  2. Clinical Pharmacology 2016 database. Prednisolone. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 25. februar 2010).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer tabletter. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 25. april 2016).
  4. Clinical Pharmacology 2016 database. Methotrexate. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 31. desember 2013).
  5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Imurel. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 12. mai 2014).
  6. Clinical Pharmacology 2016 database. Azathioprine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 24. juni 2015.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arava. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 13. juni 2016).
  8. Clinical Pharmacology 2016 database. Leflunomide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 18. april 2014).
  9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) RoActemra. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. august 2016).
  10. Clinical Pharmacology 2016 database. Tocilizumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 29. oktober 2013).
  11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. G6 Interaksjoner. Tabell 1. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 11. desember 2015).
  12. http://www.cyp450.no/indexB.htm (Søk: 24. november 2016).