Frågedatum: 2017-02-10

RELIS database 2017; id.nr. 8144, RELIS Sør-Øst

Seponering av teriflunomid før planlagt farskap?

Fråga: En lege har pleid å la menn som bruker Aubagio (teriflunomid) og som planlegger å få barn stå på behandlingen uavbrutt, men er klar over at andre leger anbefaler å seponere teriflunomid et halvt år før planlagt farskap. Hva anbefaler RELIS?

Svar: Det finnes begrenset med dokumentasjon på sikkerhet ved menns bruk teriflunomid, men de dataene som foreligger har ikke vist skadelige effekter på avkom. De foreløpige dataene tyder, etter vår vurdering, på at risikoen ved paternal bruk av teriflunomid trolig er lav. Den europeiske preparatomtalen til Aubagio gir ingen anbefaling om at menn som planlegger å få barn bør vurdere å seponere legemidlet først. Dette er imidlertid angitt i den amerikanske omtalen. Når det finnes mangelfull dokumentasjon på sikkerhet, blir det ofte gitt råd ut fra et føre-var-prinsipp.

Hvorvidt det er riktig å seponere teriflunomid eller ikke før planlagt farskap, bør vurderes individuelt. I denne vurderingen er det viktig å ikke kun ta hensyn til en eventuell (og så langt udokumentert) risiko for fosteret. Det er også viktig å vurdere hvilke konsekvenser seponering av teriflunomid vil kunne ha for sykdomsutviklingen til mannen. Vurderingen vil også avhenge av hvor stor usikkerhet paret er villig til å akseptere. Dette forutsetter at paret blir godt informert om dokumentasjonen som finnes om sikkerhet. Selv om risikoen for embryoføtal toksisitet overført fra mannen anses som lav, kan det eventuelt brukes kondom ved samleie under svangerskapet hvis det er ønskelig å minimere eventuell risiko.

Nedenfor vil vi oppsummere de opplysningene vi har funnet som danner bakgrunnen for vurderingen vår.

Teriflunomid hemmer celleproliferasjon
Teriflunomid er et immunmodulerende legemiddel som hemmer syntesen av pyrimidin, og dermed reduserer proliferasjon av celler i celledeling som trenger pyrimidinsyntese for å utvikles (1). Ut fra virkningsmekanismen kan det tenkes at teriflunomid kan være fosterskadelig, og legemidlet er kontraindisert hos gravide kvinner (1). At et legemiddel er potensielt teratogent ved bruk hos kvinner betyr imidlertid ikke at det nødvendigvis er teratogent ved bruk hos menn.

Generelt om fars bruk av legemidler
Det finnes lite dokumentasjon på risiko for fosterskadelige effekter som følge av fars legemiddelbruk, uansett legemiddel. Så langt foreligger det imidlertid ikke data som tyder på at fars legemiddelbruk har noen vesentlig betydning for fosterutviklingen, selv om eksperimentelle data har vist at påvirkning faktisk er mulig.

I teorien er det flere muligheter for påvirkning av embryo/foster via fars legemiddelbruk. Legemidler kan tenkes å kunne skade spermiene genetisk, redusere produksjon eller modning av spermiene. Det kan også tenkes at legemidler kan bindes til spermiene og overføres til eggcellen ved befruktning, eller at små mengder legemiddel i mannens sæd kan absorberes gjennom vaginalslimhinne til den gravide kvinnen under samleie (2-4). Det er imidlertid ikke forventet at en slik eksponering vil være høy nok til å kunne gi økt risiko for fosterskadelige effekter (4).

Det er lite sannsynlig at fars bruk av legemidler skal øke risiko for misdannelser hos fosteret, med mindre legemidlet fører kromosomendringer eller punktmutasjoner. Flere anerkjente kilder innen teratologi angir at det per i dag ikke har vært sett noen misdannelser hos mennesker som kan tilskrives fars bruk av legemidler (2-4)

Sikkerhet ved paternal bruk av teriflunomid
Det finnes begrenset dokumentasjon for sikkerhet ved bruk av teriflunomid før befruktning eller erkjent svangerskap, men dataene som så langt foreligger er betryggende. Prekliniske data tyder på at teriflunomid verken nedsetter mannlig fertilitet eller gir skade på DNA (1,5-7). I dyreforsøk hvor hannrotter fikk teriflunomid før parring med ubehandlede hunnrotter, ble det ikke sett redusert fertilitet eller påvirkning på antall implantasjoner, tidlige spontanaborter, gjennomsnittlig antall levende fostere, kjønnsratio eller gjennomsnittlig vekt. Det ble heller ikke observert eksterne misdannelser hos avkommet.

Den europeiske preparatomtalen til Aubagio (teriflunomid) angir at risikoen for embryoføtal toksisitet overført fra mannen ansees som lav. Det er anslått at kvinnens plasmaeksponering via sæden til en behandlet pasient, trolig vil være 100 ganger lavere enn plasmaeksponeringen ved anbefalt peroral dosering (1,5).

Ved søk i PubMed har vi funnet én humanstudie om sikkerhet ved paternal bruk av terifluomid (8). Produsenten av Aubagio har også oversendt postere hvor resultatene fra denne studien er presentert (6,7). Studien er en retrospektiv analyse som inkluderer 19 svangerskap hos partnere av menn som hadde brukt teriflunomid. Det ble ikke rapportert om noen strukturelle eller funksjonelle defekter hos de 16 nyfødte barna, og heller ikke om embryoføtale misdannelser ved de to induserte abortene. Forfatterne av artikkelen konkluderer med at tilgjengelige data ikke indikerer teratogene signaler hos pasienter behandlet med teriflunomid. Det fremgår imidlertid ikke klart om mennene seponerte behandlingen eller brukte kondom etter erkjent graviditet (6-8).

Ulik informasjon i Europa og USA
Den europeiske preparatomtalen (SPC) til Aubagio gir ingen konkrete råd om at menn som bruker teriflunomid bør seponere legemidlet før planlagt farskap, og angir heller ingen andre forsiktighetsregler til menn som bruker legemidlet (1,9).

Den amerikanske preparamtalen til Aubagio angir derimot at menn som ikke ønsker barn og deres kvinnelige partnere bør bruke effektiv prevensjon for å minimere en eventuell risiko. Menn som ønsker å få barn bør seponere teriflunomid først, og enten følge prosedyren for akselerert eliminasjon eller vente til plasmakonsentrasjonen av teriflunomid er under 0,02 mg/L (US label). Hvis prosedyren for akselerert eliminasjon ikke følges, kan det ta opp til 2 år før plasamkonsentrasjonen av teriflunomid er under 0,02 mg/L, men i gjennomsnitt 8 måneder (10). Tilsvarende anbefaling står også i den offisielle godkjente preparatomtalen (SPC) til Arava, som inneholder virkestoffet leflunomid som omdannes til teriflunomid (11).

Vi har ikke funnet noen begrunnelse for hvorfor informasjonen er forskjellig i de ulike preparatomtalene, verken når vi har sett i bakgrunnsdokumenter som ligger på de europeiske legemiddelmyndighetene (EMA) sine nettsider eller når vi har kontaktet produsenten av Aubagio og Arava (9). Ut fra dokumentasjonen som foreligger om sikkerhet ved paternal bruk av teriflunomid, kan det se ut til at rådene som er gitt i den amerikanske produktomtalen og i preparatomtalent il Arava er gitt ut fra et føre-var-prinsipp, og ikke på bakgrunn av faktisk dokumentert risiko.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aubagio. http://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 2. februar 2016).
2. Micromedex® 2.0 (online). Father, exposure of. (Reprotox). http://www.helsebiblioteket.no/ (7. februar 2016).
3. National teratology information service. Paternal exposure to drugs and Chemicals. http://www.toxbase.org/ (Publisert: januar 2008).
4. Organization Of Teratology Information Specialists (OTIS). Paternal exposures and Pregnancy . www.mothertobaby.org (Publisert: august 2014).
5. European Medicines Agency (EMA). Assessment report. Aubagio. http://www.ema.europa.eu/ema/ (Publisert: 27. juni 2013).
6. Henson LJ, Kiesier B et al. Pregnancy outcomes in patients and partners of patients receiving teriflunomide for relapsing multiple sclerosis: an update. Poster presented at the 87th annual Meeting of Deutsche Gesellschaft für Neurologie, September 15.-19 2014, Munich, Germany.
7. Henson LJ, Davenport L et al. Pregnancy outcomes in partners of male study participants treated with terilfunomide. Poster presented at the annual Meeting of the consortium of multple sclerosis centers (CMSC), may 28.-31. 2014, Dallas, USA.
8. Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther 2014; 3(2): 133-8.
9. Medisinsk rådgiver. Sanofi Genzyme, pers.medd. 6. februar 2017.
10. U.S. Food and drug administration (FDA). Aubagio. US label. Highlights of prescribing information. Reference ID: 4020088. http://www.fda.gov/ (Publisert: november 2016).
11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Arava. http://www.legemiddelsok.no/ (Sett: 2. februar 2017).