Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Seponering av nye kreftmedisiner i forbindelse med strålingsterapi



Fråga: Bivirkningene til de nye medisinene er ikke helt fullt ut kjent enda. Hvilke av disse nye medisinene vil man anbefale å seponere før stråleterapi, stereotaksi grunnet toksiske reaksjoner? Hvilke av de nye kreftmedisinene kan beholdes før stråleterapi, stereotaksi?

Svar: -Legemiddelprodusenten Roche angir at pasientene må ha kommet seg etter eventuelle akutte toksiske følger (grad < 1) før oppstart med Kadcyla, se kilder og vedlegg fra produsent (1,2,3,4). I en artikkel fra 2014 er det beskrevet fire pasienter som fikk hjerneødem under samtidig behandling med Kadcyla og stereotaktisk radio-kirurgi (5). En fase II studie med sekundært endepunkt; vurdering av gjennomførbarhet, sikkerhet og samtidig bruk av Kadcyla og strålings-terapi, oppgies det at 7.7% av pasientene fikk bivirkninger (6). Vi har ikke funnet noen gjennomførte studier som kan gi evidensbaserte svar på problemstillingen vedrørende stråling, stereotaktisk behandling og behandling med Trastuzumab emtansin (Kadcyla). Studien NCT01924351; «HER2-positive Breast Cancer With Brain Metastasis (GCC 1345)» skulle se på stereotaksisk terapi og HER-2-rettet behandling men studien ble trukket før publisering(7). Roche angir at Trastuzumab emtansin (Kadcyla) ikke har godkjenning for neo-adjuvant behandling, men det pågår en studie med Kadcyla i neoadjuvant behandling dessverre er det ikke inkludert strålebehandling i studien(8). Spørsmålsstillingen som er sendt oss er høyst relevant men vi har dessverre ikke funnet studier som kan underbygge klare svar angående stereotaksi, stråling og Kadcyla.

-På spørsmål angående strålebehandling og stereotaksi hos pasienter som bruker Nivolumab besvarer Bristol-Myers Squibb at beslutningen om bruk og tidspunkt« forblir hos behandlende lege». Produsenten angir at nivolumab ikke er godkjent for kombinasjon med stråling og oppgir at BMS ikke har noen studier med preparatet i kombinasjon med stråling. Verken BMS eller vi har funnet noen pågående studier i PubMed, EMBASE eller i www.clinicaltrials.gov. -Det det finnes fase III,II,I studier med palliativ stråling hos pasienter med nyre-celle carcinoma, se kildehenvisning (9,10,11). En fase I studie med nivolumab, stråling og melanoma III/IV og hjernemetastaser finnes i en retrospektiv analyse, se kilde (12,13). I forhold til NSCLC og Hodgkin finner vi ingen nye studier og i produsentens egne fase II/III studier kreves det for inkludering at tidligere strålingsterapi skal være avsluttet minst to uker før randomisering til studien. Vi har vedlagt vår korrespondanse med BMS (Bristol-Myers Squibb).

- Det pågår flere studier hvor man evaluerer bruken av afatinib sammen med strålingsterapi i forskjellige solide tumores og vi avventer resultatene(14,15,16). I prekliniske data virker det som afatinib evne til radio-sensitivisering er avhengig celletype involvert (17,18). I en case-studie med en 77 år gammel kvinne med forbehandlet metastatisk NSCLC ble afatinib administrert 30mg/d med samtidig stråling. Det er ikke beskrevet komplikasjoner med denne doseringen (19).

- To forskjellige studier med gefitinib og stråling er funnet. Den ene viser median overlevelse på 15.5 mndr hos pasienter som fikk gefinitib og stereotaktisk stråling, 9.6 mndr ved stråling alene, 10.3 mndr ved gefinitib alene(20 ). Den andre studien viser median overlevelse for pasienter med NSCLC som først fikk kjemo-terapi; median overlevelse på median overlevelse var 19.0 måneder (21). Vi legger ved informasjon fra AstraZeneca for ytterligere informasjon og referanser til studier.

- Vi fant en pilot-studie fra 2013 hvor man har sett på 12 pasienter med V600 mutasjons melanom i en retrospektiv analyse hvor man har betraktet vemurafenib og strålingsterapi (22 ). I annen en case rapport ble det beskrevet alvorlige lever og hudaffeksjoner etter stråling og vemurafenib (23). Etter søk i våre databaser fant vi en case-rapport fra 2016 beskrevet i cancer conference journal som vi håper også kan belyse problemstillingen med bruk av stråling og de nye signalhemmerne (24). Det fremstår som at vemurafenib er en sterk radiosensitiviserer og at pasienter som får stråling og vemurafenib-terapi samtidig må monitoreres nøye for bivirkninger av behandlingen (25 ).

- Vi har funnet en case-rapport på en 76 år gammel mann hvor det er rapportert pneumonitt under behandling med erlotinib samtidig med stråling(26). I en fase II studie fra 2013 med 40 pasienter med hjernemetastaser og ikke-småcellet lunge-carcinom fikk pasientene 150mg erlotinib p.o daglig i en uke deretter samtidig med hel-hjerne strålings-terapi. Dette ble gjort for å øke overlevelsestid for pasientene med hjernemetaser fra NSCLC. Det ble ikke påvist noen økning i nevrotoksitet og ingen pasienter hadde > enn grd. 4 toksitet men 3 pasienter måtte ha dosereduksjon grunnet grd.3 utslett. Behandlingen ble tolerert bra (27).

Vurdering: Det er svært få funn i våre databaser ved søk på protein-kinasehemmere eller monoklonale antistoffer og stråleterapi eller stereotaksi når det gjelder informasjon om dosering og eventuelle behandlingsfrie vinduer. Vi har kontaktet hver enkelt legemiddelprodusent for å etterspørre upubliserte data og annet materiale de måtte inneha. Dette har tatt tid og vi beklager tiden på saks-behandlingen.

Monoklonale antistoffer: -Monoklonale antistoff mot EGFR-familien (f.eks; Trastuzumab ); binder seg til epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), hemmer proliferasjon og induserer apoptose i humane tumorceller som uttrykker EGFR og hemmer angiogene faktorer, klinisk effekt bare i tumores som ikke har aktiverende mutasjoner i genet som koder for signalmolekylet KRAS(28). -Monoklonale antistoff mot PD-1 og PD-L1 (f.eks; Nivolumab); bindes til programmert celledød 1 (PD-1)-reseptorer og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. T-celleproliferasjon og cytokinsekresjon hemmes av binding av PD-L1 og PD-L2 til PD-L1 reseptoren som kan være utrykt på tumorceller eller andre celler i i tumorens mikromiljø. Trastuzumab-emtansin (Kadcyla); er et antistoff-legemiddelkonjugat rettet mot HER2 (HER2 er en ko-reseptor for vekstfaktorer i epidermal vekstfaktor EGF-familien). Medikamentet utløser celledød i tumorceller er HER2-positive. Trastuzumab er et humanisert monoklonalt antistoff mot human HER2 (anti-HER2 IgG1) og er kovalent bundet til mikrotubulihemmeren DM1 via den stabile tioeter-bindingen MCC, ematasin referer til bindingen med DM1 via MCC (denne funksjonen har ikke trastuzumab alene). Kadcyla har godkjenning som monoterapi til voksne kreftpasienter som er HER2-positive med inoperabel lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter tidligere behandling med trastuzumab og et taxan , alene eller i kombinasjon. Kadcyla produseres av Roche Reg. Ltd. og vi kontaktet produsenten. I preparatomtalen står det at pasienten bør ha mottatt tidligere behandling for lokalavansert eller metastatiske sykdom eller utviklet tilbakefall under eller innen seks måndeder etter adjuvant behandling. Slik vi oppfatter preparatomtalen er det altså ikke godkjent for bruk av medikamentet vurdert annet en monoterapi av produktet etter at annen terapi med cytostatika og stråleterpai er gitt(29,30). Vi har sett på trastuzumab-emtansin og trastuzumab-lapatinib eller taxan i EMILIA-studien hvor trastuzumab-emtansin kan redusere systemisk toksitet og øker effektiviteten av kreft-behandlingen i forhold til tidligere behandlingsregimer, men studien sier ingenting om hvorledes pasienten ville tolerert stråling og pasienter som ble behandlet med stråling innen 14 dgr. var ekskludert fra studien. Legemiddelprodusenten Roche angir at pasientene må ha kommet seg etter eventuelle akutte toksiske følger (grad < 1) før oppstart med Kadcyla, se kilder og vedlegg fra produsent (31,32,33,34). I en annen artikkel fra 2014 er det beskrevet fire pasienter som fikk hjerneødem under samtidig behandling med Kadcyla og stereotaktisk radio-kirurgi (35). En fase II studie med sekundært endepunkt; vurdering av gjennomførbarhet, sikkerhet og samtidig bruk av Kadcyla og strålings-terapi, oppgies det at 7.7% av pasientene fikk bivirkninger (36). Vi har ikke funnet noen gjennomførte studier som kan gi evidensbaserte svar på problemstillingen vedrørende stråling, stereotaktisk behandling og behandling med Trastuzumab emtansin (Kadcyla). Studien NCT01924351; «HER2-positive Breast Cancer With Brain Metastasis (GCC 1345)» skulle se på stereotaksisk terapi og HER-2-rettet behandling men studien ble trukket før publisering(37 ). Roche angir at Trastuzumab emtansin (Kadcyla) ikke har godkjenning for neo-adjuvant behandling, men det pågår en studie med Kadcyla i neoadjuvant behandling dessverre er det ikke inkludert strålebehandling i studien(38). Spørsmålsstillingen som er sendt oss er høyst relevant men vi har dessverre ikke funnet studier som kan underbygge klare svar angående stereotaksi, stråling og Kadcyla. Nivolumab(Opdiva); potenserer T-celleresponsen, inkludert antitumor-responsen ved å blokkere binding av ligandene til PD-1 reseptorene og interaksjon med ligandene PD-L1 og PD-L2. Nivolumab har godkjenning som behandling for Melanom(monoterapi eller kombinasjon med ipillimumab), ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) lokalavansert eller metastatisk etter tidligere kjemoterapi hos voksne, nyrecellekarcinom (RCC) monoterapi avansert etter tidligere behandling hos voksne, klassisk Hodgkns lymfom residivierende eller refraktær etter gejnnomgått høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)og behandling med brentuksimab vedotin (39,40). På spørsmål om angående strålebehandling og stereotaksi hos pasienter som bruker Nivolumab besvarer Bristol-Myers Squibb at beslutningen om bruk og tidspunkt« forblir hos behandlende lege». Produsenten angir at nivolumab ikke er godkjent for kombinasjon med stråling og oppgir at BMS ikke har noen studier med preparatet i kombinasjon med stråling. Verken BMS eller vi har funnet noen pågående studier i PubMed, EMBASE eller i www.clinicaltrials.gov. -Det det finnes fase III,II,I studier med palliativ stråling hos pasienter med nyre-celle carcinoma, se kildehenvisning (41,42,43). En fase I studie med nivolumab, stråling og melanoma III/IV og hjernemetastaser finnes i en retrospektiv analyse, se kilde (44,45) I forhold til NSCLC og Hodgkin finner vi ingen nye studier og i produsentens egne fase II/III studier kreves det for inkludering at tidligere strålingsterapi skal være avsluttet minst to uker før randomisering til studien. Vi har vedlagt vår korrespondanse med BMS (Bristol-Myers Squibb).

Signalhemmere: Signalhemmere griper inn i cellenes reguleringsmekanismer, det kan være hemmere av tyrosinkinase eller andre proteinkinaser. Tyrosinkinasene katalyserer fosforylering av en rekke proteiner og er viktig for celleproliferasjon, celleoverlevelse ved nedregulering av apotose, forandret celledifferensiering, motilitet og invasjon. Proteinkinasene fosforylerer proteiner og regulerer dermed en rekke cellefunksjoner. Dersom prosessene tyrosinkinasene eller proteinkinasene påvirker er ute av kontroll kan dette bidra til malign transformasjon. Flere nye legemidler innen onkologien er hemmere av tyrosinkinaser og proteinkinaser. Afatinib(Giotrif); hemmer reseptorer i epidermal vekstfaktor EGF-reseptorfamilien (ErbB1), HER2(ErbB2 som er ko-faktor for EGF-familien) og HER4 (ErbB4, bindes irreversibelt til intracellulære katalytiske setet i reseptortyrosinkinasene og hemmer dermed fosforyleringen av reseptoren selv og all nedstrøms substrater). Tranfosforylering av HER3(ErB3 hemmes også). Indikasjoner er lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med aktiverende EGFR-mutasjoner hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med tyrosinkinasehemmere (46 ). Det pågår flere studier hvor man evaluerer bruken av afatinib sammen med strålingsterapi i forskjellige solide tumores og vi avventer resultatene(47,48,49). I prekliniske data virker det som afatinib evne til radio-sensitivisering er avhengig celletype involvert (50,51). I en case-studie med en 77 år gammel kvinne med forbehandlet metastatisk NSCLC ble afatinib administrert 30mg/d med samtidig stråling. Det er ikke beskrevet komplikasjoner med denne doseringen (52 ). Gefitinib(Iressa); Hemmer epidermal vekstfaktor (EGF)-reseptor, gefitinib bindes reversibelt til det intracellulære katalytiske setet, hindrer fosforylering av reseptoren selv og av nedstrøms substrater. Indikasjon er ikke-småcellet lungekreft med aktiverende mutasjoner i EGF-reseptorkinasen. To forskjellige studier med gefitinib og stråling er funnet. Den ene viser median overlevelse på 15.5 mndr hos pasienter som fikk gefinitib og stereotaktisk stråling, 9.6 mndr ved stråling alene, 10.3 mndr ved gefinitib alene(53). Den andre studien viser median overlevelse for pasienter med NSCLC som først fikk kjemo-terapi; median overlevelse på median overlevelse var 19.0 måneder (54). Vi legger ved informasjon fra AstraZeneca for ytterligere informasjon og referanser til studier. Vemurafenib(Zelboraf); en lavmolekylær hemmer av serin-treonin-kinasen BRAF-mutert i kodon 600. Proliferasjon av celler med mutert BRAF hemmes (55). Indikasjoner er inoperabelt eller metastatisk malignt melanom med BRAF V600-mutasjon. Pasienter med malignt melanom med hjernemetastaser har dårlig prognose. Vi fant en pilot-studie fra 2013 hvor man har sett på 12 pasienter med V600 mutasjons melanoma i en retrospektiv analyse hvor man har betraktet vemurafenib og strålingsterapi (56 ). I annen en case rapport ble det beskrevet alvorlige lever og hudaffeksjoner etter stråling og vemurafenib (57 ). Etter søk i våre databaser fant vi en case-rapport fra 2016 beskrevet i cancer conference journal som vi håper også kan belyse problemstillingen med bruk av stråling og de nye signalhemmerne (58). Det fremstår som at vemurafenib er en sterk radiosensitiviserer og at pasienter som får stråling og vemurafenib-terapi samtidig må monitoreres nøye for bivirkninger av behandlingen (59 ). Erlonitinib(Tarceva); hemmer aktiviteten til epidermal vekstfaktor (EGF)-reseptoren ved å binde seg til det intracellulære katalytiske setet og forhindrer derved fosforylering i tyrosingrupper i reseptoren selv. Indikasjoner er NSCLC(ikke-småcellet lungecarcinom) og Pankreaskreft. Vi har funnet en case-rapport på en 76 år gammel mann hvor det er rapportert pneumonitt under behandling med erlotinib samtidig med stråling(60). I en fase II studie fra 2013 med 40 pasienter med hjernemetastaser og ikke-småcellet lunge-carcinom fikk pasientene 150mg erlotinib p.o daglig i en uke deretter samtidig med hel-hjerne strålings-terapi. Dette ble gjort for å øke overlevelsestid for pasientene med hjernemetaser fra NSCLC. Det ble ikke påvist noen økning i nevrotoksitet og ingen pasienter hadde > enn grd. 4 toksitet men 3 pasienter måtte ha dosereduksjon grunnet grd.3 utslett. Behandlingen ble tolerert bra (61 ).

Referenser:
  1. S Verma, D Miles et al. "Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer." New England Journal of Medicine 367.19 (2012): 1783-1791.
  2. J Baselga, K Gelmon et al. "Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients With human epidermal growth factor receptor 2–positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy." Journal of clinical oncology 28.7 (2010): 1138-1144.
  3. I Krop, S Kim et al. "Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial." The lancet oncology 15.7 (2014): 689-699.
  4. V Dieras, N Harbeck et al. "Trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2–positive metastatic breast cancer: An integrated safety analysis." Journal of Clinical Oncology 32.25 (2014): 2750-2757.
  5. J Carlson, Z Nooruddin Z et al. Trastuzumab emtansine and stereotactic radiosurgery: an unexpected increase in clinically significant brain edema. Neuro Oncol 2014;16:1006-1009. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24497407.
  6. I Krop, T Suter et al. "Feasibility and cardiac safety of trastuzumab emtansine after nthracycline-based chemotherapy as (neo) adjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2–positive early-stage breast cancer." Journal of Clinical Oncology 33.10 (2015): 1136-1142.
  7. HER2-positive Breast Cancer With Brain Metastasis (GCC 1345). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01924351?term=nct01924351&;rank=1.
  8. Harbeck, Nadia, et al. "ADAPT: Adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breast cancer." (2013): TPS655-TPS655.
  9. R Motzer, B Escudier et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma (protocol). N Engl J Med. 2015; 373: 1803-1813.
  10. R Motzer, B Rini et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase 2 trial (Protocol). J Clin Oncol. 2015;33(13):1430-1437.
  11. S Topalian, S Hodi et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-2454.http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1200690/suppl_file/nejmoa1200690_protocol.pdf.
  12. K Ahmed, D Stallworth et al.Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated With stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Annals of Onc. 2016; 27:434-441.
  13. E Liniker, B Kong et al.Safety and activity of combined radiation therapy and anti-PD-1 antibodies in patients with metastatic melanoma.Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2015;93(3 Suppl):E635.
  14. NCT01553942. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01553942?term=%E2%80%A2%09NCT01553942&;rank=1.Study recruiting, verified September 1, 2016.
  15. NCT01783587. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01783587?term=NCT01783587&;rank=1. Study recruiting,verified January, 2017.
  16. NCT00977431. http://www.clinicaltrials.govct2/show/NCT00977431?term=NCT00977431&;rank=1.
  17. C Schutze, A Dörfler A, Eicheler W, et al. Combination of EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibition by BIBW 2992 and BIBW 2669 with irradiation in FaDu human squamous cell carcinoma. Strahlenther Onkol. 2007;183(5):256-264.
  18. Y Tsai, C Yeh et al. Targeting epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 signalling pathway by a dual receptor tyrosine kinase inhibitor afatinib for radiosensitisation in murine bladder carcinoma.Eur J Cancer. 2013;49(6):1458-1466.
  19. A Atmaca, S Al-Batran. Afatinib with concurrent radiotherapy in a patient with metastatic non-small cell lung cancer.Oncol Res Treat. 2014;37(5):262-265.
  20. D Pan,B Wang et al.Clinical study on gefitinib combined with ?-ray stereotactic body radiation therapy as the first-line treatment regimen for senile patients with adenocarcinoma of the lung.Mol Clin Oncol. 2013;1:711-715.
  21. Z Wang, X Zu et al. Gefitinib combined with stereotactic radiosurgery in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2014;37:148-153.
  22. A Narayana, M Mathew, et al. "Vemurafenib and radiation therapy in melanoma brain metastases." Journal of neuro-oncology 113.3 (2013): 411-416.
  23. C Anker, A Ribas et al. "Severe liver and skin toxicity after radiation and vemurafenib in metastatic melanoma." Journal of Clinical Oncology 31.17 (2013): e283-e287.
  24. K Ueki,Y Kosaka et al. "Treatment of malignant melanoma with nivolumab and vemurafenib combined with hypofractionated radiation therapy." International Cancer Conference Journal. Vol. 5. No. 4. Springer Japan, 2016.
  25. R Merten, M Hecht et al. "Increased skin and mucosal toxicity in the combination of vemurafenib with radiation therapy." Strahlentherapie und Onkologie 190.12 (2014): 1169-1172.
  26. R Awad."Radiation recall pneumonitis: case report." Reactions 1610 (2016): 56-16.
  27. Welsh, James W., et al. "Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non–small-cell lung cancer." Journal of Clinical Oncology 31.7 (2013): 895-902.
  28. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Monoklonale antistoffer i kreftbehandlingen. http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 05.01.2017.
  29. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Trastuzumabemtansin (Kadcyla). http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 05.01.2017.
  30. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Trastuzumab emtansin. http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 05.01.2017.
  31. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Nivolumab (Opdiva). http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 05.01.2017.
  32. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Nivolumab, Odivo. http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 05.01.2017.
  33. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Afatinib. http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 05.01.2017.
  34. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Vemurafenib.http://www.legemiddelhandboka.no/. Søkt 05.01.2017.