Sikkerhet ved langtidsbruk av atovakvon/proguanil (Malarone)
Fråga: Lege har en pasient som skal på backpackertur i Asia (India, Malaysia, Singapore, Filippinene, Indonesia) i seks måneder. Detaljene for reisen er ikke klar, så uvisst hvor stor del av turen/hvor lange perioder som vil være i eller utenfor områder der medikamentell malariaprofylakse er anbefalt. Lariam (meflokin) er kontraindisert til denne pasienten på grunn av annen sykdom. Legen har lest i en RELIS-utredning at Malarone (atovakvon/proguanil) kan brukes i 28 dager, evt. inntil ett år med forsiktighet, mens i Felleskatalogen står det at sikkerhet og effekt er fastslått i inntil 12 uker. Folkehelseinstituttet sier at forskrivende lege tar beslutning om behandlingsvarighet. Doksysyklin anbefales vanligvis ikke som førstehåndspreparat og bør ifølge Folkehelseinstituttet ikke brukes over 3 måneder grunnet resistens. Lege antar at Malarone er det beste valget og lurer på hva som er kjent om sikkerhet og effekt ved langvarig bruk. Videre spør legen om det har noen betydning om Malarone brukes sammenhengende i seks måneder eller om det tas korte pauser i medisineringen dersom pasienten skal oppholde seg utenfor malariaområder i lange nok perioder til at det kan gjøres.
Svar: Langtidsopphold i malariaendemiske strøk representerer en utfordring. Malaria forekommer i 18 land i Asia. Av de i spørsmålet oppgitte landene, som pasienten planlegger å besøke, er bare Singapore malariafritt (1). Både utbredelsen av mygg og parasittenes resistens kan variere over små avstander. I tillegg innebærer langvarige opphold tilleggsproblemer siden ikke alle tilgjengelige medikamenter er utprøvd for langtidsbruk, unntaket er meflokin (Lariam) som er utprøvd som profylakse over flere år (1,2). Imidlertid er meflokin ikke aktuell for pasienten på grunn av sykdom. Den tidligere begrensningen på 28 dager for bruk av atovakvon/proguanil falt bort i 2012, og beslutningen om hvor lenge dette medikamentet kan brukes tas av utskrivende lege. Generelt er risikoen for medikamentelle bivirkninger størst initialt mens risikoen for smitte med malaria øker med lengden av oppholdet i et malariaområde (1,2). <br><br><b>Sikkerhet, effekt og etterlevelse ved langtidsbruk av Malarone</b><br>Den godkjente norske preparatomtalen (SPC) angir at atovakvon/proguanil gitt som profylakse skal påbegynnes 24 til 48 timer før innreise i endemisk område, tas under hele oppholdet og i 7 dager etter utreise fra området. Videre angir preparatomtalen at den gjennomsnittlige eksponeringstiden i kliniske studier med ikke-immune personer var på 27 dager. For innbyggere (semi-immune personer) i endemiske områder er sikkerhet og effekt av atovakvon/proguanil fastslått i studier på inntil 12 ukers varighet. Den godkjente norske preparatomtalen angir ikke lenger en begrensning på 28 dagers bruk (3). <br><br>Det foreligger ingen kliniske studier som har sett på sikkerhet og effekt av atovakvon/proguanil ved langtidsbruk. Det finnes observasjonsstudier på inntil ett år som viser god effekt og ingen uventede bivirkninger. Derimot mangler det kliniske studier på effekt og sikkerhet ved langtidsbruk, men i flere andre land (for eksempel USA og Storbritannia) har man ingen begrensning for hvor lenge man kan bruke atovakvon/proguanil (4). Ved langtidsopphold i endemiske områder tilkommer det ofte problemer med dårlig compliance. I en observasjonsstudie med personer som har oppholdt seg lengre enn 6 måneder i områder med malaria har man, får å unngå dårlig etterlevelse, endret doseringen av Malarone til 2 ganger/uke (5). Atovakvon har en relativ lang halveringstid på 50-84 timer som virker sammen med proguanil (halveringstid på 14 – 20 timer) synergistisk på malaria-parasitten både i leveren og i de røde blodlegemene (5). Det forekom ingen malaria i gruppen med endret dosering, imidlertid forekom det malaria i gruppen som ikke tok malariaprofylakse. Siden nesten 100 % utvikler malaria etter smitte med plasmodier, diskuterer forfatterne at også studier med få deltakere kan vise at den endrede doseringen har effekt (5). Denne og andre studier med forskjellige doseringsregimer viste 100 % beskyttelse mot malaria når Malarone ble inntatt en dag før eksponering for <i>p. falciparum</i> (5-7). <br><br><b>Oppsummering</b><br>Pasienten bør informeres om at ingen malariamidler gir fullstendig beskyttelse for smitte. Det er derfor viktig med myggstikkprofylase i tillegg. <br>Resultatene fra en observasjonsstudie tyder på effekten av malarone ikke er avhengig av daglig inntak, noe som kan være viktig hvis pasienter sliter med dårlig etterlevelse. <br><br>Dersom den aktuelle patienten tar et lengre opphold i Singapore kan det vurderes å ta en pause i behandlingen siden den kjemoprofylaktiske effekten av atovakvon/proguanil inntrer raskt etter første inntak. Det er imidlertid viktig at kjemoprofylaksen påbegynnes igjen 24-48 h før opphold i endemiske områder starter og tas til 7 dager etter opphold i slike områder. Det er ikke lenger noen begrensning for hvor lenge man bør bruke atovakvon/proguanil, og beslutningen om hvor lenge dette medikamentet skal brukes kan tas av forskrivende lege.<br>
Referenser:- Folkehelseinstituttet. Malariaveilederen. http://www.fhi.no/publikasjoner-og-haandboker/malariaveilederen (Søk: 19. september 2017).
- RELIS database 2015; spm.nr. 5624, RELIS Midt-Norge (www.relis.no).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Malarone. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: 11. januar 2017).
- WHO veileder malaria. http://www.who.int/ith/2017-ith-chapter7.pdf?ua=1 (lest 20. september 2017).
- Lachish T et al. Effectivenessof twice a week prophylaxis with atovaquone-proguanil (Malarone) in long-term travellers to West Africa. J Travel Med. 2016; 23(6).
- Shapiro TA et al. Prophylactic activity of atovaquone against <i>Plasmodium falciparum</i> in humans. Am J Trop Med Hyg 1999; 60:831-6.
- Deye GA et al. Prolonged protection provided by a single dose of atovaquone-proguanil for the chemoprophylaxis of <i>Plasmodium falciparum</i> malaria in a human challenge model. Clin Infect Dis. 2012; 54(2):232-9