Bruk av letrozol istedenfor klomifen for ovulasjonsinduksjon
Fråga: Lege lurer på hvorfor letrozol blir anbefalt til follikkelstimulering, og om letrozol er bedre enn klomifen.
Svar: Klomifen har vært brukt for ovulasjonsinduksjon i mer enn 40 år (1, vedlagt), og er ifølge gjeldende norske retningslinjer fra 2015 førstevalg for ovulasjonsinduksjon av infertile anovulatoriske kvinner (2). I veilederen nevnes det at aromatasehemmeren letrozol har god effekt, men at bruk ikke er godkjent for infertilitet. Letrozol har markedsføringstillatelse med behandling av hormonpositiv brystkreft som godkjent indikasjon, og graviditet som kontraindikasjon (3).
Problemet er at Pergotime som var det eneste klomifenpreparatet på markedet i Norge, ble avregistrert i Norge 31. desember 2016. Bakgrunnen for dette var blant annet tekniske problemer ved produksjonen. Statens legemiddelverk informerte da om at Pergotime også ville bli trukket globalt, men at det fantes andre klomifenpreparater tilgjengelig i Europa. Disse må rekvireres gjennom ordningen med spesielt godkjenningsfritak (4). Apotek vil kunne bistå med oversikt over eventuelle preparater som kan være tilgjengelig på markedet per dags dato. I flere år har man ved stadig flere klinikker internasjonalt brukt aromatasehemmere for å stimulere ovariene (1), og man begynner etter hvert å få en del data og også studier på slik bruk.
WHO gruppe 2 anovulasjon (normogonadotrop anovulasjon) er den vanligste kategorien av anovulatorisk infertilitet, og polycystisk ovariesyndrom (PCOS) den vanligste årsaken. UpToDate angir at klomifen er effektiv for å indusere ovulasjon og øke fertilitet hos oligoovulatoriske kvinner med WHO gruppe 2, men at pasienter som ikke har god effekt av klomifen kan ha bedre respons på en aromatasehemmer. Fordeler med en aromatasehemmer er produksjon av færre follikler og lavere østrogennivåer som reduserer risiko for flerlinggraviditet, og kortere halveringstid (50 timer versus 5 dager for klomifen) som reduserer antiøstrogeneffekt på cervixsekretet og endometriet. En multisenter randomisert dobbeltblindet studie viste at letrozol var bedre enn klomifen til å indusere ovulasjon og hadde høyere fødselsrate (levendefødte) hos pasienter med PCOS. UpToDate nevner også at amerikanske legemiddelmyndigheter ikke har godkjent aromatasehemmere for behandling av infertilitet (5).
BestPractice likestiller klomifen og letrozol for ovulasjonsinduksjon hos pasienter med PCOS (6), men nevner samtidig at bruk av letrozol kan være begrenset i enkelte land for pre-menopausale kvinner. Femar (letrozol) er kontraindisert ved graviditet (3), men når letrozol bukes til ovarial stimulering vil medikamentet (på grunn av kort halveringstid) være ute av kroppen ved implantasjonstidspunktet (1). Graviditet må imidlertid utelukkes før letrozol brukes til ovulasjonsinduksjon (2).
Det er nylig publisert en systematisk oversikt og nettverks metaanalyse over behandlingsstrategier for kvinner med WHO gruppe 2 anovulasjon (7, vedlagt). Artikkelen viser en oversikt over ulike retningslinjer og konsensus for førstelinjebehandling for flere vestlige land og organisasjoner. Klomifen nevnes i alle de ni retningslinjene/konsensus som er referert, mens letrozol likestillles med klomifen i fire av disse. Analysen sammenlignet de vanligste behandlingene. Konklusjonen var at både letrozol alene og en kombinasjon med klomifen og metformin var mer effektiv enn klomifen alene for ovulasjonsinduksjon og graviditet. Kun letrozol viste en signifikant høyere fødselsrate (levendefødte) sammenlignet med klomifien alene. Det etterlyses imidlertid flere studier som sammenligner letrozol og kombinasjonen klomifen/metformin. Det er ingen data per i dag som tyder på at letrozol brukt før eggløsningen skulle ha teratogen effekt, men gode oppfølgingsdata over tid fra barna som blir født etter slik behandling hos mor er nødvendig for å bekrefte sikkerhet ved en slik intervensjon og bidra med kunnskap som kan gi grunnlag for nye og bedre retningslinjer.
Det er fullt lovlig å bruke letrozol som ovulasjonsinduksjon selv om det ikke er godkjent, men på tre betingelser; Legen må sette seg inn i forskning på medikamentet, man må informere pasienten og man må følge pasienten underveis og se på virkningen og eventuelle bivirkninger.
KONKLUSJON
Tilgjengelige data tyder på at letrozol kan være bedre enn klomifen for å indusere ovulasjon og gi høyere fødselsrate (levendefødte) hos kvinner med WHO gruppe 2 anovulasjon, men letrozol har ikke ovulasjonsinduksjon som godkjent indikasjon. Selv om data som foreligger per i dag ikke tyder på risiko for teratogene effekter når letrozol brukes til ovarial stimulering, bør dette bekreftes i fremtidige studier. Langtidsoppfølging av barn som blir født etter slik behandling er nødvendig for å sikre økt kunnskap og dokumentasjonen på sikkerhet vedrørende bruk av aromatasehemmere til ovulasjonsinduksjon.
- Ekerhovd E. Oversiktsartikkel: Ovulasjonsinduksjon ved bruk av letrozol. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129(5): 412-5.
- Kjøtrød S, Hentemann MA et al. Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi 2015. Infertilitet. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/Veileder-i-gynekologi-2015/Infertilitet/ (lest: 30. september 2017)
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Femar. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. november 2014).
- Statens legemiddelverk. Pergotime avregistreres 31.12.2016. https://legemiddelverket.no/nyheter/pergotime-avregistreres-31122016 (publisert: 9. september 2016).
- Kuohung W, Hornstein MD. Treatments for female infertility. Version 24.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. oktober 2016).
- Infertility in women. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. august 2016).
- Wang R, Kim BV et al. Treatment strategies for women with WHO group II anovulation: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2017; 356: j1138. doi: 10.1136/bmj.j138