Metylenblått peroralt til behandling av methemoglobinemi
Fråga: En pasient skal ha langvarig behandling med metylenblått. Intravenøs behandling er tungvint i forhold til livsstil. Det er spørsmål om peroral behandling er mulig og om det vil gi tilstrekkelig effekt.
Svar: Oral bruk av metylenblått er beskrivet i noen tilfeller, blant annet ved reversering av ifosfamidtoksisitet med dosering 50 mg x 3-4 (1) og i kombinasjon med klorokin ved malaria (2). Ved søk i mange oppslagsverk og databaser har vi ikke funnet noe preparat beregnet på peroral bruk, men det nevnes i en kilde at injeksjonsvæsken kan fortynnes i vann og drikkes (3). Dette vil mest sannsynlig gi blåfarging av tenner, tunge og munnhule. Det er usikkert om man kan påregne den samme effekten som etter IV injeksjon, og hvilke doser som i så fall er ekvivalente. Flere kilder oppgir at metylenblått (metyltioninklotid) absorberes godt fra tarmen (2-4), men oral absorpsjon kan være for sakte og uforutsigbar til at det er tilstrekkelig i behandling av alvorlig methemoglobinemi (5), men det er mulig dette vil forholde seg annerledes ved langvarig, daglig behandling der pasienten ligger relativt jevnt i blodkonsentrasjon.
Det er noe motstridende data når det gjelder biotilgjengelighet av metylenblått.
Peter og medarbeidere publiserte i 2000 en studie av farmakokinetikken til metylenblått gitt per os og intravenøst til friske frivillige. Vevsdistribusjon ble undersøkt i et rotteforsøk. De fant at konsentrasjonen i fullblod var vesentlig høyere etter intravenøs injeksjon enn etter oral administrasjon (areal under kurven oppgis til henholdsvis 137 nmol/min/ml og 9 nmol/min/ml). Konsentrasjonen av metylenblått var derimot høyere i tarmvegg og lever etter peroral administrasjon (6). Forfatterne konkluderte med at absorpsjonen fra tarmlumen så ut til å være god, men at forskjeller i vevsdistribusjon kunne forklare de observerte forskjellene i blodkonsentrasjon. Maksimal blodkonsentrasjon ble nådd etter rundt en time.
Det er de senere årene gjort noen arbeider med metylenblått som mulig middel mot malaria og i den forbindelse har det kommet noe mer data om farmakokinetikken til metylenblått etter peroralt inntak.
Walter-Sack og medarbeidere undersøkte biotilgjengeligheten av metylenblått som vandig løsning hos friske frivillige (2). Basert på data fra den tidligere studien til Peter og medarbeidere, ble det gitt en peroral dose som var 10 ganger større enn den intravenøse (500 mg PO, 50 mg IV). De fant en relativt høy biotilgjengelighet etter oralt inntak, med et areal under kurven på gjennomsnittlig 51 171 ng/ml*t etter peroralt inntak i forhold til 7 639 ng/ml*t etter intravenøs administrasjon (OBS doseforskjeller). Tid til maksimal konsentrasjon var på 2,2 timer etter enkeltdose per os. Forfatterne beregnet biotilgjengeligheten av oralt metylenblått til ca. 72% og sier selv at dette var høyere enn forventet ut fra tidligere data. De forklarer dette med at nyere analysemetodene er vesentlig mer sensitive enn tidligere brukte metoder. Hvis dette stemmer, ser det ut til at metylenblått kan absorberes i tilstrekkelig grad, men det er mangelfullt grunnlag for å si hva som er ekvivalente doser ved overgang fra intravenøs behandling.
I denne artikkelen kommenteres også at den flytende formuleringen ikke var akseptabel for flere pasienter. Miksturen hadde en metallisk, bitter smak som førte til at flere pasienter ble kvalme og i noen tilfeller kastet opp etter inntak. Vi har ikke undersøkt systematisk om andre formuleringer kan være tilgjengelige, men det ser ikke ut til å foreligge godkjente preparater beregnet på peroral behandling med metylenblått. Enkelte studier av metylenblått ved malaria nevner bruk av et tablettpreparat fra USA (Urolene Blue) men det ser ikke ut til å være på markedet i dag.
Konklusjon
Bruk av peroralt metylenblått til behandling av kronisk methemoglobinemi er lite undersøkt. Det er usikkert hvilken peroral dose som vil tilsvare den intravenøse dosen som pasienten får og om absorpsjon og maksimalkonsentrasjon i blod vil være tilstrekkelig høy til å gi effekt. Nyere studier tyder på en relativt høy biotilgjengelighet. Flytende formuleringer, og sannsynligvis også peroralt inntak av injeksjonsvæske, kan gi bivirkninger som kvalme og ubehag. Vi er usikre på om det finnes en tablettformulering med rent metylenblått som beregnet på human bruk, men det kan eventuelt undersøkes med sykehusapoteket om det skulle bli aktuelt.
- Micromedex® 2.0 (online). Methylene blue (Drugdex System). http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 6. oktober 2017).
- Walter-Sack I, Rengelshausen J, et al. High absolute bioavailability of methylene blue given as an aqueous oral formulation. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 179-89.
- Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Methylthioninum chloride. In: Micromedex® 2.0. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sett: 4. januar 2018).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methylthioninum chloride Proveblue. http://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 8. februar 2016).
- McEvoy GK, editor. Methylene blue. The AHFS Drug Information (online). http://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: April 2012).
- Peter C, et al. Pharmacokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 247-50.