Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Klonidin og prazosin ved PTSD



Fråga: I 2003 skrev RELIS en utredning om klonidin som behandling ved posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Lege på sykehus spør om hva man tenker om klonidin ved denne indikasjonen i dag. Videre spør legen om dosering, i 2003 ble det foreslått dosering 2 ganger daglig. Legen spør også om prazosin har bedre dokumentert effekt ved PTSD og mareritt. Prazosin er ikke tilgjenglig i Norge. Av hvilken grunn er ikke prazosin lettere tilgjengelig for denne indikasjonen.

Svar: Prazosin
Bernardy og Friedman skriver i sin oversiktsartikkel fra 2015 at prazosin har vist seg å være effektiv i behandlingen av PTSD-relaterte mareritt og kan ha bedre effekt enn atypiske antipsykotika ved PTDS-relaterte søvnforstyrrelser (1). Raskind og medarbeidere fikk gode resultater på både søvn-assosierte PTSD symptomer og på symptomer av PTSD som opptrer på dagtid når de endret doseringssmønster fra en tablett før leggetid, til dosering to ganger daglig. Prazosin ble titrert over seks uker til en mulig maksimal formiddagsdose på 5 mg og 20 mg ved leggetid (hos menn). Tilsvarende dose for kvinner var maksimalt 2 mg formiddag og 10 mg prazosin ved leggetid. Titreringen ble basert på bedring av mareritt (2). Forbedringene var mest tydelige når det gjaldt opphisselse, søvnkvalitet og trauma-relaterte mareritt. Imidlertid skriver Davidson at mange studiedeltakere i studien(e) gjennomført av Raskind og medarbeidere fikk prazosin som tilleggsbehandling. Ifølge Davidson tok studiedesignet og randomiseringen ikke hensyn til denne samtidige behandlingen med andre legemidler, noe som gjør det vanskeligere å tolke studieresultatene. Davidson skriver også at det pågår en multisenterstudie i regi av VHA (US Veteran’s Health Administration) med over 300 pasienter (krigsveteraner) (3). Foreløpige resultater viser ingen forskjell i effekt mellom placebo og prazosin (3,4). Databasen UpToDate gir en svak anbefaling for prazosin ved behandling av søvnvansker og mareritt hos PTSD pasienter (5). Prazosin kan anvendes i monoterapi eller i kombinasjon med SNRI eller SSRI (5).

Godkjenning av prazosin
Det finnes ingen godkjente legemidler i Norge som inneholder prazosin. Per dags dato finnes det heller ingen felles europeisk godkjenning (via EMA) for et legemiddel som inneholder prazosin. Vi kan ikke svare på hvorfor prazosin ikke er godkjent, vi kan ikke utelukke at produsenten selv ikke har søkt om godkjenning. Vi vet ikke om det er enkelte europeiske land der prazosin innehar en lokal godkjenning. Vi sjekket nettsidene til legemiddelverkene i Tyskland, Danmark og Sverige, i disse land er prazosin ikke godkjent. Imidlertid er Minipress (prazosin) godkjent som legemiddel mot hypertensjon i USA. Så vidt vi kan se er prazosin ikke godkjent for annen indikasjon. Imidlertid brukes prazosin ved søvnrelaterte problemer hos PTSD pasienter, dvs. det brukes utenom godkjent indikasjon (off-label bruk) (5). Sykehusapoteket kan eventuelt finne ut om prazosin kan skaffes for off-label bruk til en pasient i Norge.

Klonidin
Det er ikke gjort mange studier på effekt av klonidin på symptomer av PTSD. Imidlertid er de få resultatene som finnes, ifølge Naguy, lovende (6). Man antar at effekten av klonidin ved PTSD oppnås gjennom reduksjon av noradrenerg aktivitet i CNS (6). Alao og medarbeidere rapporterer i en kasusbeskrivelse om to pasienter med PTSD med mareritt og søvnproblemer som enten fikk klonidin alene eller som tilleggsmedisin (7). Pasient 1 startet opp med 0,1 mg peroral klonidin som tilleggsmedisin til olanzapin. I løpet av to uker rapporterte pasienten om forbedret søvnkvalitet og avtagende alvorlighetsgrad og lengde av mareritt. En måned etter oppstart ble klonidindosen økt til 0,1 mg to ganger daglig og olanzapindosen trappet ned. Et år etter oppstart av behandlingen har pasienten ingen mareritt eller «flashbacks». Pasient 2, en tidligere soldat, ble behandlet med ulike psykofarmaka for PTSD. Han hadde mareritt, «flashbacks», var veldig skvetten og viste unngående atferd. Hans nattlige mareritt responderte ikke signifikant på behandlingen med prazosin. Derfor byttet han til klonidin 0,1 mg kveld, som langsomt ble titrert opp til 0,3 mg. Marerittene ga seg etter to ukers behandling med klonidin (7). En større gruppe med PTSD er flyktninger. Kinzie anbefaler i behandlingen av PTSD-assosierte mareritt enten klonidin eller prazosin (8). I praksis starter Kinzie opp med et trisyklisk antidepressivum pluss prazosin eller klonidin for å få rask bedring av mareritt, insomni, smerter og depresjon. Klonidin er et legemiddel med smal terapeutisk bredde, dvs. det er viktig å trappe opp legemidlet gradvis og langsomt og følge med på effekt og bivirkninger. Ifølge databasen UpToDate brukes klonidin off-label ved ikke-PTSD-relatert insomni hos barn og ungdom (9).

Farmakokinetikk av klonidin
Klonidin er ikke godkjent for behandling av PTSD-relaterte mareritt og insomni. Det finnes to formuleringer av klonidin, immediate-release (brukes ved hypertensjon, for eks. Catapresan) og extended-release (ikke registrert i Norge). Ved immediate release-formuleringer oppnås maksimal plasmakonsentrasjon etter 1-5 timer. Blodtrykket synker 30-60 min etter inntak. Maksimal hypotensiv effekt oppnås etter 2-4 timer (10). Det tyder altså på at virkningen til klonidin (også på mareritt?) inntrer ganske raskt etter inntak, dvs. man kan spekulere i at pasienter som kun opplever PTSD-assosierte mareritt, men ingen andre symptomer på dagtid bør kunne bruke klonidin (off-label-bruk) én gang daglig på kveldstid. Pasienter som opplever andre symptomer på dagtid, som for eks. flashbacks, kan eventuelt ha nytte av dosering morgen og kveld.

Konklusjon
Det finnes flere studier på bruk av prazosin ved PTSD-assosierte mareritt enn for klonidin. Det er sett gode effekter hos enkeltindivider i kasusrapporter ved bruk av både klonidin og prazosin, bruken er imidlertid off-label. Prazosin har så vidt vi kan se ingen felles europeisk godkjenning via EMA, men er godkjent i USA mot hypertensjon. Klonidin er godkjent i Norge for bruk ved hypertensjon.

Referenser:
  1. Bernardy N, Friedman MJ. Psychopharmacological strategies in the management of posttraumatic stress disorder (PTSD): what have we learned? Curr Psychiatry Rep. 2015; 17(4): 564.
  2. Raskind MA et al. A trial of prazosin for combat trauma PTSD with nightmares in active-duty soldiers returned from Iraq and Afghanistan. Am J Psychiatry. 2013; 170(9):1003-10.
  3. Davidson J. Pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder: going beyond the guidelines. BJPsych Open. 2016; 2(6):e16-e18.
  4. Cooperative Studies Program #563 – Prazosin and Combat Trauma PTSD (PACT). Study Results (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00532493?sect= Xba9870156#outcome5)
  5. Stein MB. Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder in adults . Version 27.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2017).
  6. Naguy A. Clonidine Use in Psychiatry: Panacea or Panache. Pharmacology. 2016; 98(1-2): 87-92.
  7. Alao A et al. The use of clonidine in the treatment of nightmares among patients with co-morbid PTSD and traumatic brain injury. Int J Psychiatry Med. 2012; 44(2): 165-9.
  8. Kinzie JD. Medical Approach to the Management of Traumatized Refugees. J Psychiatr Pract. 2016; 22(2):76-83.
  9. Owens JA. Pharmacotherapy for insomnia in children and adolescents: A rational Approach. Version 2.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2017).
  10. Clinical Pharmacology 2018 database. Clonidine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (17. mars 2018).