Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Effekt av folsyretilskudd hos sykehjemspasienter med lav serumfolat



Fråga: En lege spør om det er påvist effekt av folsyretilskudd hos sykehjemspasienter med lav serumfolat, normal hemoglobin og uten kliniske symptomer på anemi.

Svar: Oppsummering Med mindre det er en aktiv malign prosess til stede, gir gjennomgått litteratur inntrykk av at tilskudd av folsyre ved lav serumfolatverdi kan gi bedring av noen av symptomene forbundet med lavt nivå av folat i serum, men ikke nødvendigvis av alle. Hvor uttalte og langvarige symptomene er, virker også å ha betydning for behandlingseffekten.

Bakgrunn
Mangel på vitamin B12 (kobalamin) og på vitamin B9 (folat) blir ofte vurdert sammen, og symptomer på folatmangel kan være vanskelige å skille fra symptomer på B12-mangel. Det er viktig å diagnostisere en eventuell samtidig B12-mangel, fordi oppstart med folsyresubstitusjon alene kan forverre nevrologiske manifestasjoner av vitamin B12-mangel hvis dette forekommer samtidig og ikke behandles (1).

Symptomer og funn kan være makrocytær anemi, pancytopeni, hjertekarpatologi og nevropsykiatriske tilstander. I følge en svensk publikasjon kan eldre i større grad mangle den makrocytære anemien som forbindes med vitamin B12- og folsyremangel (2). Forfatteren av en gjennomgang i UpToDate minner om at hvis det både foreligger en jernmangelanemi og anemi på grunn av vitamin B12- eller folsyremangel, vil den makrocytære komponenten kunne maskeres av jernmangelanemien, som er mikrocytær (3).

Supplerende laboratoriediagnostikk utover folsyre i serum og vitamin B12, er metylmalonsyre (MMA) og homocystein (3). Ved en vitamin B12-mangel forventes forhøyede verdier av både MMA og homocystein. Ved en folatmangel alene forventes kun forhøyet verdi av homocystein (3), og mindre grad av patologisk økning enn ved vitamin B12-mangel (4). Nyresvikt kan imidlertid også gi forhøyet nivå av serum MMA (3) og homocystein (4), slik at nyrefunksjonen bør vurderes samtidig. For både folat og vitamin B12 kan det være et avvik mellom det målte nivået i serum og nivået i vevene (2). Serumverdien kan ligge i nedre normalområdet eller lavere uten at det foreligger en mangelsituasjonen i vevene. Motsatt kan det foreligge en vevsmangel selv om målingene er innenfor referansenivået. Nivåene av MMA og homocystein ansees derfor som mer representative mål på mangeltilstander enn kun nivåene av vitamin B12 og folat. Folat i serum stiger raskt etter et for eksempel folatrikt måltid (3, 4). Kort avstand mellom prøvetaking og måltid kan derfor gi falskt forhøyet nivå i serum. Noen kilder stiller også spørsmålet om det er de forhøyede homocysteinnivåene som er den patogene faktoren for hjerte-karsykdommer knyttet til folatmangel, og tilsvarende om normaliseringen er det som gir effekten på symptomene (5).

Når det gjelder behandlingsanbefalinger, har vi funnet følgende litteratur:

  • I en britisk retningslinje publisert i 2014 oppfatter forfatterne at et serum folatnivå lavere enn 7 nmol/L tyder på en folatmangel, men at en laboratorieverdi ikke bør vurderes isolert fra det kliniske bildet (6). Retningslinjen omtaler ikke om det er bestemte symptomer forfatterne anbefaler å behandle, eller effekten av en eventuell behandling.
  • I UpToDates omtale av behandling av vitamin B12 og folsyremangel hevder forfatteren at alle diagnostiserte mangler skal behandles, med mindre det er sterke grunner til det motsatte, for eksempel en palliativ situasjon eller at pasienten motsetter seg dette (7). Imidlertid skriver forfatteren i et annet kapitel at nevropsykiatriske symptomer på folatmangel ikke alltid viser bedring på substitusjon (3). En foreslått forklaring var at de undersøkte pasientene i materialet ikke hadde en reell folatmangel.
  • I en svensk, populasjonsbasert longitudinell studie fikk 61 pasienter med forhøyet metylmalonsyre og homocystein samt vitamin B12 under 300 pmol/L (norsk referansenivå for personer over 15 år er 178-666 pmol/L(8)) først 6 måneder med B12-substitusjon. Hvis homocysteinnivået ikke var normalisert, fikk de etter disse 6 månedene 3 måneder med folsyretilskudd i tillegg (2). De ble fulgt i totalt 3 år, og 44 pasienter fullførte studien. Forfatterne selv påpekte at studien hadde for lav teststyrke for annet enn hematologiske verdier, men den viste en tendens til bedring av vibrasjonssans, nevrologiske symptomer (ikke spesifisert nærmere) og slimhinneforandringer i munnen. Disse endringene holdt seg i hele studieperioden. Andre symptomer, refleksaktivitet og Mini Mental status-skår (MMS) var upåvirket. Her anbefalte forfatterne kombinert behandling med både vitamin B12 og folsyre.
  • I en annen svensk publikasjon om folat og eldre, oppsummerer forfatteren at det hovedsakelig er tilrådelig å behandle, særlig hvis det samtidig med laboratoriefunn også er kliniske symptomer på en folatmangel (5). Samtidig mente vedkommende at det på publikasjonstidspunktet i 2003 ikke var sikkert vist at substitusjon påvirket prognose og livskvalitet.
  • I en artikkel om folattilskudd ved depresjon går forfatterne gjennom flere studier på tilskudd av ulike folatformer ved depresjoner (9). Folat er nødvendig for syntese av noradrenalin, serotonin og dopamin. De presiserer selv at disse studiene har begrensninger, men konklusjonen er at tilskudd kan være med på å redusere de depressive symptomene og bør vurderes hos pasienter med lave eller normale folatnivåer.
  • I en artikkel om nevropati grunnet folatmangel konkluderer forfatterne med at nevropati utløst av folatmangel er forskjellig fra tiaminutløst (vitamin B6) nevropati. Folsyretilskudd ble oppfattet å være gunstig hvis det ble startet opp i tidlig fase av nevrologiske manifestasjoner (10).

    Det har vært stilt spørsmålstegn om folattilskudd gir økt kreftrisiko. Tilskudd av folsyre ser ut til å ha liten effekt på den totale forekomsten av kreft, men er forbundet med økt risiko for prostatakreft, i følge en oppsummering gjort av Kunnskapssenteret i 2012 (11). Når det gjelder for eksempel coloncancer, er det både postulert en mulig sammenheng mellom folatmangel og kreftutvikling, og folsyretilskudd og kreftutvikling (3). Dette forklares med at folatmangel fremmer overgangen fra normal til malign celle (karsinogenese) (4). Folsyretilskudd motvirker denne karsinogenesen der det i utgangspunktet ikke foreligger maligne celler. Hvis det derimot allerede foreligger maligne celler, er en teori at tilførsel av folsyre kan fremme veksten av allerede etablerte og tilstedeværende kreftceller fordi folat inngår i DNA-oppbygningen (4, 5).

    Referenser:
    1. Folate deficiency. In: BMJ Best practice. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. november 2017).
    2. Bjorkegren K, Svardsudd K. A population-based intervention study on elevated serum levels of methylmalonic acid and total homocystein in elderly people: results after 36 months of follow-up. Journ of Int Med 2004; 256: 446-52.
    3. Schrier SL. Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency. Version 41.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. juni 2017).
    4. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin-og folatmangel og homocysteinuri. Tidsskrift for Den norske legeforening 2008; 6: 690-3.
    5. Lokk J. News and views on folate and elderly persons. Journal of Gerontology 2003; Vol. 58A; no. 4: 354–61.
    6. Devalia V, Hamilton MS et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. British Journal of Haematology 2014; 166: 496–513.
    7. Schrier SL. Treatment of vitamin B12 and folate deficiencies. Version 41.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. august 2017).
    8. Nasjonal brukerhåndbok i biokjemi. (Sist endret: 11. april 2018).
    9. Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: Efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009; 70 (suppl 5): 12-17.
    10. Koike H, Takahashi M et al. Clinicopathologic features of folate-deficiency neuropathy. Neurology 2015; 84; 1026-33.
    11. Wien TN. Folsyretilskudd gir økt risiko for prostatakreft. Tidsskr Nor Legeforen 2012;132: 286.