Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Isotretioninseponering kompensatorisk overproduksjon av Aldosteron, akutt forvirring



Fråga: En ung pasient behandlet med isotretinoin i omtrent et halvt år mot akne fikk en akutt forvirringstilstand. Ved innleggelse på akuttpsykiatrisk avdeling ble det målt svært høyt blodtrykk. Det ble påvist høye aldosteronnivåer. Primær hyperaldosteronisme er en mulig årsak til det høye blodtrykket. Kan seponering av isotretinoin føre til kompensatorisk overproduksjon av aldosteron og akutt forvirring/psykose? Spørsmålsstiller oppgir at han har fått informasjon om at det kan være en sammenheng mellom isotretinoin og aldosteronproduksjon og/eller blodtrykksregulering og lurer på hva som er sammenhengen. Kan isotretinoin føre til økt blodtrykk via aldosteronreguleringen? Finnes det noen pasientbeskrivelser av psykiatriske effekter av isotretinoin?

Svar: Aldosteron er et mineralkortikoid og produseres i binyrebarken sammen med glukokortikoider. Aldosteron bidrar til reabsorbsjon av natrium i nyrene i bytte med økt utskillelse av kalium, dermed påvirkes det ekstracellulære væskevolumet og blodtrykket stiger ved økt væskevolum. Hovedsakelig reguleres aldosteron-produksjonen av renin-angiotensin systemet. Økt omdanning av angiotensin I til angiotensin II ved hjelp av angiotensin konverterende enzym (type 1) stimulerer til økt produksjon av aldosteron i binyrebarkens zona glomerulosa. Binyrebarken er også underlagt hypofysær regulering via ACTH (kortikotropin). Generelt regner man med at ACTH’s påvirkning er liten på zona glomerulosa hvor aldosteronproduksjonen foregår. Den akutte effekten av ACTH er å øke produksjonen av kortisol, reguleringen skjer i løpet av få minutter. Dessuten påvirkes styres aldosteronnivåene av atrialt natriuretisk hormon (ANP) og serotonin (1).

Det er altså flere signalveier som kan påvirke aldosteronkonsentrasjonen i kroppen. Vi har søkt i våre kilder for å se om det er kjent at isotretinoin kan virke inn i noen av disse signalveiene. Oral isotretinoin (13-cis-retinoid syre) er et første generasjons retinoidderivat fra vitamin A. Retinoidene virker gjennom intracellulære RER-reseptorer og inngår i en rekke fysiologiske prosesser, for eksempel syntese av cytokiner, men har også flere organspesifikke virkninger blant annet på sentralnervesystemet (CNS) i transkripsjonen av dopaminreseptorer, glutamatreseptorer og serotonin. Vi har ikke funnet noen kilder som beskriver en kompensatorisk overproduksjon av aldosteron ved seponering av isotretinoin.

Det er oppgitt at isotretinoin virker på regulereringen av angiotensinkonverterende enzym i en artikkel som beskriver redusert ekspresjon av angiotensin-konverterende enzym type I (ACE type 1) og økt ekspresjon av angiotensin-konverterende enzym type II (ACE-type 2) som effekt av isotretinoin (2). ACE type 1 omdanner angiotensin I til angiotensin II som har en vasokonstriktiv effekt på perifere kar på angiotensinreseptorer (AT1). Ved en nedregulering av ACE-I vil det bli omdannet mindre angiotensin I til angiotensin II. I forhold til det som er angitt i referanse (2) vil man kunne anta at en økt mengde isotretinoin kunne føre til redusert blodtrykk på grunn av redusert aktivitet på angiotensinreseptorene (AT1) i perifere kar og fordi binyrene får mindre stimulering fra angiotensin II for nydannelse av aldosteron. Vi har ikke funnet pasientbeskrivelser eller kliniske studier som viser at oral administrasjon av isotretinoin har gitt blodtrykksfall, men det er allment akseptert at angiotensin II medvirker til vasokonstriksjon av kar og økt BT samt økt produksjon av aldosteron.

KONKLUSJON: Vår vurdering er at et forhøyet blodtrykk ikke vil kunne forklares med isotretinoins effekt verken via angiotensin resptorer AT1 eller ved økt aldosteronproduksjon. Siden det ikke er noen åpenbar sammenheng mellom isotretinoin og forhøyet aldosteron bør det vurderes om pasienten kan ha annen underliggende tilstand som kan forklare funnet.

Psykiatriske lidelser, deriblant psykotiske symptomer, er rapportert hos pasienter som er behandlet med isotretinoin. I preparatomtalen er symptomene omtalt som sjeldne til svært sjeldne (3). Studier viser at det er en sammenheng mellom retinoid dysregulering og schizofreni via moduleringen av dopaminreseptorer og at bruk av isotretinoin kan gi forskjellige psykiatrisk lidelser (4,5,6)

Referenser:
  1. Stokke O.Klinisk biokjemi og fysiologi.2000;2th ed:207, 322-3.
  2. Miziolek B, Bergler-Czop B et al. The safety of isotretinoin in patients with lupus nephritis: a comprehensive review. Cutan Ocul Toxicol. 2017 Mar; 36 (1):77-84.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. isotretinoin. http://www.legemiddelsok.no/. Søkt 02.05.2018.
  4. Ludot M, Mouchabac S et al. Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks. World J Psychiatry. 2015 Jun 22; 5(2): 222–227.
  5. Bremner J, Shearer K et al. Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):37-50.
  6. Clinical Pharmacology 2018 database. Adverse effect: Isotretinoine. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login. Søt 05.05.2018.