Forbruk
I følge Reseptregisteret var det i 2012 nesten 155 000 personer som hentet resept på tramadol. Dette utgjør 3,1% av alle nordmenn. Hver bruker hentet i gjennomsnitt ut 38,7 definerte døgndoser (DDD) i løpet av året. For kombinasjonsmidler med kodein og paracetamol var det i 2012 nærmere 386 000 personer (7,7% av alle nordmenn) som hentet ut minst en resept. Hver bruker hentet i gjennomsnitt ut 47,2 DDD i løpet av året (1).  Dette betyr at en gjennomsnittsbruker av tramadol hentet ut nok til mer enn en måneds sammenhengende bruk ved vanlig dosering, mens gjennomsnittsbrukeren av kombinasjonen paracetamol/kodein hentet ut nok til en og en halv måneds sammenhengende bruk.

I 2005 var det 385 000 personer som hentet resept på kombinasjonen paracetamol/kodein. 58% av disse hentet ut bare en resept. 8% hentet ut mellom 120 og 365 DDD, 2% hentet mellom 365 og 730 DDD, mens 0,5% hentet mer enn 730 DDD (som er maksimalt anbefalt dose) (2).

Kodein
Kodein har i seg selv ingen eller ubetydelig opioid effekt. Effekten og bivirkningene skyldes at omkring 5% av kodeindosen omdannes via CYP2D6 til morfin. De øvrige dominerende metabolismeveiene er omdanning til den inaktive metabolitten norkodein via CYP3A4 (omtrent 10%) samt glukuronidering via UGT2B7. Glukuronidering er kvantitativt dominerende med omkring 80% av metabolismen (3).

Kodein er altså avhengig av omdanning via CYP2D6 for å utøve sin effekt. CYP2D6 er gjenstand for genetisk polymorfisme, og 7-10% av den kaukasiske befolkningen har mutasjoner som medfører at de har ingen eller svært redusert CYP2D6-funksjon (3, 4). Disse langsomme omsetterne (poor metabolizers) vil ikke få dannet morfin i tilstrekkelig mengde til å oppnå analgetisk effekt, og vil dermed ikke oppleve effekt av kodein. Det finnes også en gruppe med noe redusert CYP2D6-aktivitet (intermediate metabolizers), disse utgjør omtrent 10-15% av den kaukasiske befolkningen, bare 1-2% av japanere og kinesere, men hele 34% av afroamerikanere. Disse vil kunne oppleve redusert effekt av kodein, men har altså fortsatt en viss CYP2D6-aktivitet (5).

På den annen side vil de med ekstra kopier av genene som koder for CYP2D6 få en svært høy enzymaktivitet. Disse ultraraske omsetterne (ultrarapid metabolisers) vil få dannet morfin raskere og i langt større omfang enn andre. Dette medfører økt effekt av kodein, men også økt forekomst av bivirkinger og fare for overdosering. Andelen ultraraske omsettere er svært lav blant den asiatiske befolkningen (0,5%), en del høyere blant den kaukasiske befolkningen (3-5%), og størst blant afrikanere (9-30%) (5). Det er rapportert om alvorlige forgiftninger selv ved vanlige doser kodein hos personer med ultrarask CYP2D6-metabolisme, inkludert et dødsfall hos et diebarn der mor inntok 60 mg kodein i kombinasjon med paracetamol daglig (5, 6)

Selv hos personer med normal CYP2D6-funksjon har kodein beskjeden analgetisk effekt. Gitt alene har 60 mg kodein en beregnet Number Needed to Treat (NNT) for 50% smertelindring på 16,7. Til sammenligning har 400 mg ibuprofen en beregnet NNT på 2,5, mens 1 g paracetamol har NNT på 3,8 ved akutte smerter (7). Dette betyr at kodein gitt alene må vurderes som dårlig egnet til smertebehandling.

Samtidig bruk av kodein og legemidler som hemmer CYP2D6 vil medføre redusert omdannelse til morfin og dermed redusert effekt. Dette gjelder for eksempel paroksetin, fluoksetin og terbinafin. Kombinasjon av slike legemidler med kodein bør unngås.

Kodein har typiske opioide bivirkninger slik som kvalme, obstipasjon, svimmelhet, sedasjon og eufori.  Det er en reell risiko for tilvenning og misbruk, og behandlingslengden bør derfor begrenses (4).

Tramadol
Tramadol har i seg selv kun svake opioide effekter. I tillegg utøver tramadol hemming på reopptak av noradrenalin og serotonin, noe som bidrar til den analgetiske effekten (8, 9). Tramadol har i likhet med kodein en aktiv metabolitt som er ansvarlig for størstedelen av den opioide effekten. Tramadol omdannes til den aktive O-desmetyltramadol via CYP2D6, og til den inaktive N-desmetyltramadol via CYP2B6 og CYP3A4. Dette medfører at tramadol er gjenstand for de samme problemene som kodein når det gjelder genetiske forskjeller og legemiddelinteraksjoner som berører CYP2D6-aktiviteten.

O-desmetyltramadol har betydelig høyere opioid effekt enn tramadol. Ultraraske omsettere får dannet O-desmetyltramadol i større grad enn andre, noe som kan medføre overdose og bivirkninger (3). På den annen side vil langsomme omsettere, samt de som bruker legemidler som hemmer CYP2D6, ikke få dannet O-desmetyltramadol i tilstrekkelig grad, og vil dermed oppleve terapisvikt (3, 8)

Tramadol gitt alene har relativt begrenset analgetisk effekt. The Oxford Pain Internet Site angir NNT for 50% smertereduksjon av enkeltdoser ved akutte smerter på 8,3 for 50 mg tramadol og 4,6 for 100 mg tramadol (7). Andre kilder angir NNT på 9,9-10 for 75 mg tramadol (8, 10). Tramadol er i likhet med kodein derfor lite egnet som monoterapi i smertebehandling.

Samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP2D6 vil gi redusert omdannelse av tramadol til O-desmetyltramadol, og dermed redusert analgetisk effekt. I tillegg er tramadol (men ikke den aktive metabolitten O-desmetyltramadol) reopptakshemmer av serotonin. Bruk av SSRI i kombinasjon med tramadol bør unngås på grunn av risikoen for serotonerge bivirkninger. Samtidig bruk av SSRI som hemmer CYP2D6 (paroksetin, fluoksetin) og tramadol vil i tillegg medføre redusert analgetisk effekt av tramadol, samtidig som risikoen for serotonerge bivirkninger øker ytterligere på grunn av redusert nedbrytning av tramadol (11). Samtidig bruk av legemidler som induserer CYP3A4 (for eksempel karbamazepin) kan også medføre redusert metabolisme til O-desmetyltramadol via CYP2D6 og vil også kunne medføre redusert analgetisk effekt (12).

Tramadol har typiske opioide bivirkninger som kvalme, brekninger, munntørrhet, svette, svimmelhet, hodepine, tretthet og obstipasjon. Det er også en risiko for serotonerge bivirkninger, inkludert serotonergt syndrom. Dette oppstår sjelden og da når minst to legemidler som øker serotoninaktiviteten benyttes samtidig (11, 12).

Det er en reell fare for tilvenningsfare og misbruk av tramadol. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell angir risiko for feilbruk og misbruk hos ca. 10% av langtidsbrukere (12).

Tramadol og kodein i kombinasjon med paracetamol
Faste kombinasjoner av paracetamol og kodein har vært i bruk i Norge siden slutten av 1970-tallet, og har fått stor utbredelse (4). Tablettene som er på markedet i Norge inneholder 30 mg kodein og 400 mg (Paralgin Forte®) eller 500 mg (Pinex Forte®, Codaxol®, Paramax Comp®) paracetamol. Kombinasjonen av paracetamol og tramadol har vært markedsført i USA fra 2001, men ble tilgjengelig i Norge først fra 2013 (Trampalgin®). Tablettene inneholder 37,5 mg tramadol og 325 mg paracetamol, og i likhet med paracetamol/kodein er maksimal døgndose åtte tabletter daglig (13).

Paracetamol gitt alene i adekvate doser har høyere smertestillende effekt enn både kodein og tramadol, men det er dokumentert at tillegg av kodein eller tramadol til paracetamol gir økt analgetisk effekt (7, 8). Effektøkningen er imidlertid ikke særlig stor, og det kan diskuteres hvor stor klinisk relevans denne tilleggseffekten har. Hverken kombinasjonen kodein/paracetamol (60/800-1000 mg) eller tramadol/paracetamol (75/650 mg) har bedre smertestillende effekt enn 400 mg ibuprofen gitt alene ved akutte smerter (7, 8).

Den kanskje største fordelen med bruk av kombinasjonsmidler er at pasienten slipper å ta så mange tabletter. For enkelte legemiddelbehandlinger, kanskje særlig ved langtidsbruk mot kroniske tilstander kan dette ha betydning for etterlevelsen. Det er kanskje mer tvilsomt om dette har betydning for smertebehandling der inntak vanligvis skjer kun etter behov. For pasienter med svelgevansker kan det være en fordel å forholde seg til færre tabletter, men for øvrige pasienter er det vanskelig å se nytten av kombinasjonsmidler i smertebehandling. En fordel kan være at kombinasjonsmidler sikrer at pasienten inntar paracetamol, og ikke bare opioid. Samtidig medfører innhold av paracetamol i kombinasjonsmidler en økt risiko for overdosering av paracetamol, delvis fordi pasienter i uvitenhet inntar andre legemidler med paracetamol.

Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) har nylig publisert en uttalelse der de anbefaler at forskrivere ikke forskriver kombinasjonsmidler med mer enn 325 mg paracetamol per doseringsenhet. Advarselen begrunnes i risiko for overdosering, blant annet i kombinasjon med reseptfrie midler. FDA skriver samtidig at de vil jobbe for å trekke tilbake markedsføringstillatelsen for kombinasjonsmidler med innhold av mer enn 325 mg paracetamol (14).

Ved maksimal dosering (åtte tabletter daglig) vil Trampalgin® gi 300 mg tramadol og 2600 mg paracetamol daglig (13). Maksimal dose av kodein/paracetamol-preparatene vil gi 240 mg kodein og 3200 mg eller 4000 mg paracetamol. Anbefalt dosering av disse midlene tilsier imidlertid at det bør brukes færre enn åtte tabletter daglig. Dette medfører at det analgetiske potensialet av paracetamol ikke er utnyttet ved slik dosering, og for Trampalgin® vil selv maksimal dosering gi en paracetmol-mengde som ligger lavere enn det som ofte anbefales ved akutte smerter. Det må derfor antas at en del av de pasientene som i dag bruker kombinasjon av paracetamol og kodein eller tramadol mot akutte smerter kunne hatt like god nytte av paracetamol i monoterapi gitt i tilstrekkelig høy dose. For de pasientene som ikke har kontraindikasjoner mot NSAIDs, ville trolig også ibuprofen vært et mer rasjonelt valg enn opioider.

Både kodein og tramadol har i motsetning til ikke-opioide analgetika en risiko for tilvenning og misbruk som tilsier at bruken av disse midlene bør begrenses. Kodein og tramadol er potensielt trafikkfarlige, noe som også tilsier at bruken bør begrenses. Så lenge paracetamol og ibuprofen har dokumentert bedre effekt enn både kodein og tramadol ved akutte smerter, burde ikke-opioide midler i større grad være foretrukket ved akutte smerter.

Beregnet Number Needed to Treat (NNT) for 50% smertelindring for ulike perorale analgetika ved akutte smerter. (bearbeidet fra Oxford Pain Internet Site (7).

Konklusjon
Ved akutte smerter har to tabletter av kombinasjonsmidler med paracetamol/kodein eller paracetamol/tramadol effekt på nivå med en tablett ibuprofen 400 mg. Begge kombinasjonene har noe bedre analgetisk effekt enn tilsvarende mengde paracetamol gitt alene, men tilleggseffekten er beskjeden. Bruk av kombinasjonsmidler gir en mindre fleksibel dosering, der det for disse midlene er mengden paracetamol som begrenser doseringen. Kombinasjonsmidler øker risikoen for overdosering av paracetamol, særlig ved samtidig bruk av reseptfrie midler. Opioider gir fare for tilvenning og misbruk, og er potensielt trafikkfarlige. Bruken av kodein og tramadol bør derfor begrenses. En stor andel av de som i dag får utskrevet kombinasjonsmidler mot akutte og subakutte smerter ville trolig hatt like god effekt av paracetamol eller ibuprofen i adekvate doser.