Spørsmål
En lege spør om man kan forvente reaksjon ved skifte til en annen ACE-hemmer ved enalaprilassosiert eksantem/urtikaria?

Svar
Preparatomtalene for de fleste ACE-hemmerne angir overfølsomhet for en annen ACE-hemmer som kontraindikasjon (1). Det fremgår ikke om denne advarselen er basert på dokumentasjon eller et føre-var prinsipp.

ACE-hemmerinduserte hudreaksjoner

Den totale insidensen av bivirkninger ved bruk av ACE-hemmere er omlag 28 %, hvorav halvparten er hudreaksjoner. ACE-hemmere kan gi en rekke ulike hudreaksjoner, blant annet kløe, erytematøse-, makulopapuløse- eller bulløse utslett og fotosensitivitet (2). Den mest omtalte hudreaksjonen er angioødem med eller uten urtikaria. Denne bivirkningen er sjelden, men kan være livstruende. I de fleste tilfellene er angioødemet trolig knyttet til ACE-hemmernes virkningsmekanisme, og er dermed ikke immunologisk betinget. Angioødem anses for å være en klasseeffekt av ACE-hemmerne, og mange tilfeller er rapportert hvor pasienter har fått tilsvarende reaksjon ved bytte til en annen ACE-hemmer og i noen tilfeller også en angiotensin II-antagonist (2,3).

Eksantem/urtikaria
ACE-hemmerindusert urtikaria uten samtidig angioødem er mindre omtalt i litteraturen enn angioødem. En oversiktsartikkel om hudreaksjoner ved bruk av ACE-hemmere angir at urtikaria forekommer sjeldnere enn angioødem (2). I de fleste tilfellene oppstår urtikaria innen den første behandlingsmåneden (2), men ACE-hemmerassosiert urtikaria er rapportert å kunne oppstå alt fra første dag til flere uker/måneder etter behandlingsstart (4). Mekanismen(e) bak ACE-hemmerinduserte utslett synes å være uavklart, og vi har både funnet artikler hvor forfatterne hevder at slike reaksjoner er immunologisk betinget (5-8) og andre som argumenterer for at de er farmakologisk betinget (2,9,10). En kilde angir at majoriteten av hudreaksjonene trolig skyldes innvirkning på det lokale renin-angiotensinsystemet i huden (2).

Kryssreaksjon mellom ACE-hemmere
Mye av litteraturen rundt ACE-hemmerinduserte utslett dreier seg om kaptopril, og vi har valgt å oppsummere noe av denne da det berører mulige mekanismer bak ACE-hemmerinduserte utslett.

Kaptopril gir utslett oftere enn øvrige ACE-hemmere. En kilde angir at insidensen av hudreaksjoner er 6 % ved bruk av kaptopril sammenlignet med 1,3 % ved bruk av enalapril (11). Flere forfattere angir at årsaken til høyere forekomst av utslett ved bruk av kaptopril trolig skyldes at kaptopril i motsetning til de fleste øvrige ACE-hemmerne inneholder en sulfhydrylgruppe (2,10,12).

I tidlige studier med kaptopril hvor høye doser ble brukt var insidensen av hudreaksjoner betydelig høyere enn i nyere studier hvor dosene er lavere. Kaptoprilassosierte hudreaksjoner har i mange tilfeller også avtatt eller forsvunnet etter dosereduksjon. Flere forfattere angir at dette tyder på at kaptoprilassosierte utslett er knyttet til virkningsmekanismen (hemming av bradykininnedbrytningen) (9,10). Vi har imidlertid funnet flere kasuistikker på pasienter som har fått erytematøse eller makulopapuløse utslett ved bruk av kaptopril, men som ikke har fått kryssreaksjon med øvrige ACE-hemmere ved oral provokasjon eller lappetester (5-8,13,14). Hudreaksjonen ble påvist å være immunologisk betinget i de tilfellene hvor pasienten ble allergologisk utredet, og i flere tilfeller viste det seg at kaptoprils sulfhydrylgruppe trolig ikke var involvert (5-7). Forfatterne fremhever den diagnostiske nytten av lappetesting for å utelukke immunologisk kryssreaksjon med øvrige ACE-hemmere. De konkluderer også med at risikoen for kryssreaksjon mellom ulike ACE-hemmere synes å være liten (6,7,14). Det er imidlertid viktig å merke seg at denne konklusjonen er i hovedsak basert på erfaring med kaptoprilinduserte utslett.

Erfaring med bytte til enalapril ved kaptoprilassosierte utslett er også dokumentert i større materialer. I ett datasett fikk 171 av 178 pasienter med kaptoprilassosiert utslett forbedring etter bytte til enalapril (12). Hos fem pasienter kom utslettet tilbake etter oppstart med enalapril og hos to pasienter var reaksjonen uforandret etter preparatbyttet. En svakhet med dette materialet er at det ikke er dokumentert at hudreaksjonene var forårsaket av kaptopril. I en annen rapport med 68 pasienter som hadde fått utslett ved bruk av kaptopril fikk bare fem pasienter fortsatt eller nytt utslett etter overgang til enalapril (15).

Dokumentasjon på bytte til øvrige ACE-hemmere etter enalaprilassosiert utslett er svært begrenset, og vi har bare funnet noen få kasuistikker. I ett tilfelle fikk en pasient uten tidligere allergi et kløende erytematøst og makulopapuløst utslett noen uker etter oppstart med enalapril. Reaksjonen forsvant i løpet av få dager etter seponering av enalapril, og pasienten brukte senere kaptopril i syv måneder uten bivirkninger (16). I et annet tilfelle fikk en pasient med nyresvikt makulopapuløst utslett 10 dager etter oppstart med enalapril. Reaksjonen forsvant etter seponering, og pasienten tolererte påfølgende behandling med kaptopril (17). I et tredje tilfelle fikk en eldre mann et bulløst utslett på leggene ved bruk av enalapril. Pasienten hadde tidligere brukt kaptopril uten noen hudreaksjoner. Utslettet forsvant raskt ved seponering av enalapril, og pasienten brukte senere kaptopril uten tilbakefall (18). Den kausale årsakssammenhengen mellom enalapril og hudreaksjonene er imidlertid usikker, da disse pasientene ikke ble reeksponert for enalapril og det er ikke angitt om det ble gjort noen form for allergitesting.

Strukturell inndeling av ACE-hemmerne
Ved immunologisk betinget utslett kan man forsøke å bytte til et tilsvarende legemiddel med annen kjemisk struktur. ACE-hemmerne kan ut fra kjemisk struktur deles inn i tre grupper. Den første gruppen inneholder ACE-hemmere med sulfhydrylgruppe, og kaptopril er den eneste ACE-hemmeren i denne gruppen som markedsføres i Norge. Den andre gruppen består av ACE-hemmere med en dikarboksylgruppe, og enalapril, lisinopril, ramipril og trandolapril tilhører denne gruppen. Den tredje gruppen inkluderer ACE-hemmere med fosfor, som fosinopril (ikke markedsført i Norge) (19).

Konklusjon
Angioødem med eller uten urtikaria anses å være en klasseeffekt av ACE-hemmere. Mekanismen(e) bak urtikaria uten angioødem og andre typer utslett er uavklart, og det synes å være uenighet om slike reaksjoner er immunologisk eller farmakologisk betinget. Det er dermed mulig at flere mekanismer kan være involvert.

Flere forfattere rapporterer om fravær av kryssreaksjon med andre ACE-hemmere etter kaptoprilutløst utslett, mens dokumentasjonen på bytte til andre ACE-hemmere etter enalaprilindusert utslett er svært begrenset. Kaptopril er den ACE-hemmeren som strukturelt skiller seg mest fra enalapril, men er trolig likevel ikke noe ideelt valg da dette er den ACE-hemmeren med høyest insidens av utslett. De øvrige ACE-hemmerne som er markedsførte i Norge er strukturelt like enalapril, og det er dermed teoretisk mulighet for immunologisk kryssreaksjon.

Artikkelen hos Norsk Farmaceutisk Tidsskrift